维持性血液透析患者骨质疏松的特点与对策

王金泉

骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构破坏、骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。随着寿命的延长，人口老龄化，这一问题更加突显。与普通人群及非透析患者相比，维持性血液透析(MHD)患者骨质疏松有其独特的特点，因此针对MHD患者应采取与普通人群骨质疏松患者不同的对策，同时也要根据其个体差异，采取不同措施。

特 点

发生率高我国40～49岁普通人群骨质疏松症患病率为3.2%，其中男性为2.2%，女性为4.3%。50岁以上人群骨质疏松症患病率为19.2%，其中男性为6.0%，女性为32.1%，女性显著高于男性。文献报道MHD患者骨折疏松患病率不一(22%～59%)，椎体骨质疏松患病率甚至高达55%～60%。

危害大由于MHD患者常有多种合并症，营养不良，肌肉力量下降、衰弱、认知能力下降、阳光照射减少、易跌倒，进一步增加骨质疏松患者骨折风险。除了骨折外，骨质疏松还可导致骨关节疼痛、残疾和死亡率增加。文献报道MHD患者骨折发生率为23.9例次/1 000患者·年。2008年美国肾脏病数据系统(USRDS)的数据显示MHD患者髋部骨折风险约为普通人群的4倍，死亡风险增加3.7倍。50岁以上，eGFR<60 ml/(min·1.73m2)患者髋部骨折风险较对照组高2倍。

影响因素多导致骨折疏松的传统因素(贫血、营养不良等)在MHD患者更明显，同时MHD患者还有其特有的因素，包括代谢性酸中毒、炎症、氧化应激、钙磷代谢异常、激素水平异常[包括甲状旁腺激素(PTH)、维生素D和成纤维细胞生长因子23(FGF-23)等]、骨骼对PTH抵抗和骨矿化障碍等。尿毒症还会加重骨量丢失，干扰骨微结构，并通过骨细胞异常或过度氧化应激使骨矿化异常进一步恶化。

对 策

一般对策纠正贫血、钙磷代谢紊乱，依据血钙、磷和PTH水平选择合理的降磷药物及维生素D制剂，依据肾功能状态，将血钙、磷和PTH维持在理想水平。鼓励患者增强营养，纠正营养不良，适当运动。MHD患者接受为期24周的阻力抵抗运动训练，运动组较对照组骨量减少率和骨质疏松率均下降，股骨颈BMD增加，同时血磷和PTH下降。

二膦酸盐(BPs)BPs可有效抑制骨吸收，预防和治疗骨质疏松及其相关骨折，同时还可延缓动脉粥样硬化进程和血管钙化，是骨质疏松的标准治疗。BPs主要在肾脏排泄，也可在骨中积聚，一般不建议用于CKD 4～5期患者。第一代BPs称为简单BPs (S-BPs)，包括氯膦酸盐和依地膦酸盐等；第二代或更新一代称为含氮BPs(N-BPs)。N-BPs对骨组织有很高的亲和力，与之结合并抑制甲羟戊酸途径的关键调节酶法奈西克焦磷酸合成酶(farnesyl pyrophosphate synthase)活性，导致破骨细胞凋亡。N-BPs还可降低血脂，与骨组织相互作用，从而释放骨代谢标志物和细胞因子入血。N-BPs可减轻血管壁厚度和改善血管壁弹性，但其类型、剂量、给药途径还有待进一步研究。BPs可引起“冻骨”,伴极低的骨更新速率。使用5.5年者可影响骨粘弹性，导致不典型股骨颈骨折。

盐酸西那卡塞(cinacalcethydrochloride)甲状旁腺功能亢进骨病患者接受西那卡塞联合马沙骨化醇(maxacalcitol)和阿法骨化醇片(alfacalcidol)一年，皮质变薄、皮质疏松和小梁变薄均改善。此外，还降低了低矿化骨基质体积，骨细胞矿化改善。但长期持续治疗可能导致低转化肾性骨病和血管钙化。

特立帕肽MHD伴甲状旁腺功能低下骨量减少患者接受特立帕肽(重组人1-34PTH)56.5 μg/周治疗，在24周和48周时，腰椎BMD增加，但股骨颈和桡骨远端三分之一的BMD未增加。血清骨钙素(成熟成骨细胞产生，胶原合成、骨基质矿化的标记)、骨特异性碱性磷酸酶和N端1型前胶原蛋白前肽(未成熟成骨细胞产生，胶原合成、骨基质矿化标记)在治疗4周时显著升高，在48周内维持较高浓度。最常见不良反应为一过性低血压，10例患者因此而终止治疗。特立帕肽可抑制PTH分泌，在PTH正常或轻度升高患者的疗效有待验证。

地诺单抗(denosumab)是首个获批的特异性靶向 RANKL的单克隆抗体。RANKL是破骨细胞维持其结构、功能和存活所必需的一种跨膜或可溶性蛋白。人类 RANKL mRNA主要在骨骼、 骨髓及淋巴组织表达。对骨骼的主要作用为刺激破骨细胞分化和活性，抑制破骨细胞凋亡。在激素诱导的小鼠骨质疏松模型，还可延缓动脉粥样硬化进展。其增加BMD和减少骨折风险不依赖于肾功能，但可引起低钙血症，应联合使用维生素D，注意钙平衡。

抗骨硬化蛋白单抗Evenity(romosozumab)全球首款FDA批准抗骨硬化蛋白单抗用于绝经期后女性骨质疏松，骨代谢改善，骨折风险降低，极少有低钙血症。不仅增加小梁骨BMD，也增加皮质骨厚度和刚度。

其他高钙透析和维生素D可改善MHD患者骨矿化；雷洛昔芬(raloxifene)为选择性雌激素受体调节剂，在内生肌酐清除率降低的情况下可以增加骨密度，副反应小，但可以降低血钙，抑制PTH分泌；也有文献报道血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂可使任何骨折住院风险降低约30%。

小结：MHD患者骨质疏松发生率高、危害大、影响因素多，应针对不同影响因素采取综合性的个体化治疗手段，同时应注意其药物不良反应。