妊娠期肝内胆汁淤积症诊断与管理

陈慧婷,周永健

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是一种妊娠期特发性疾病,常发生于妊娠中、晚期,以不明原因的皮肤瘙痒、肝功能异常,但产后迅速消失或恢复正常为临床特点。主要危害为早产、羊水胎粪污染、胎儿窘迫、死胎、死产,进而使围产儿发病率和死亡率增加[1-4]。ICP的发病具有特发性、地域性、遗传性和复发性的特点。迄今,国际上尚无有关针对ICP统一的诊治意见。在南亚和南美,ICP发病率比较高,分别在0.8% ～1.5%和9.2%～15.6%之间。在欧洲,ICP发病率较低,在0.1% ～0.2%之间。在北欧四国,ICP发病率相对高一些,在0.5% ～1.8%之间。在我国,ICP较为常见,其发病率约为6.5%[5-7]。中华医学会妇产科学分会产科学组于2011年和2015年相继发布了两版“妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南”,对我国ICP患者的规范诊治起到了重要的指导作用。但是,对于ICP患者的诊治,仍存在较多的疑惑。

1 ICP的诊断

1.1 ICP的高危因素 在具有高危因素的人群,ICP发病率明显升高。ICP的高危因素包括：(1)有慢性肝胆基础疾病,如丙型肝炎、非酒精性肝硬化、胆结石或胆囊炎,有口服避孕药诱导的肝内胆汁淤积症[8];(2)有ICP家族史;(3)前次妊娠有ICP病史;(4)双胎妊娠孕妇;(5)人工授精妊娠的孕妇。

1.2 ICP的诊断标准 妊娠期筛查：1,由于ICP在部分地区的发病率较高,而临床又缺乏特征性表现,因此在高发区有筛查的必要,特别是对有ICP高危因素的孕妇。1)常规询问有无皮肤瘙痒。有,则动态监测血清总胆汁酸水平变化;2)针对有 ICP高危因素者,在孕28～30周时测定总胆汁酸水平和肝酶水平。对测定结果正常者,于3～4周后复查。在总胆汁酸水平正常,但存在无法解释的肝功能异常者,也应密切随访,每1～2周复查1次;3)在无瘙痒症状者或非ICP高危孕妇,在孕32～34周也应常规测定总胆汁酸水平和肝酶水平。2,在非 ICP高发区,当孕妇出现皮肤瘙痒、黄疸、肝酶和胆红素水平升高时,应测定血清总胆汁酸水平。ICP的诊断要点包括：(1)出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒;(2)空腹血总胆汁酸≥10 μmol/L;(3)对胆汁酸水平正常,但有其他原因无法解释的肝功能异常,主要是血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和门冬氨酸氨基转移酶(AST)轻、中度升高,可伴有谷氨酰转肽酶(GGT)和胆红素水平升高者,也可诊断为ICP;(4)在产后,皮肤瘙痒和肝功能异常恢复正常。

ICP病情的临床分度有助于临床监护和管理,通常分为：轻度：(1)血清总胆汁酸≥10～40 μmol/L,(2)以皮肤瘙痒为主,无明显的其他症状;重度：(1)血清总胆汁酸≥40 μmol/L,(2)严重的瘙痒,(3)伴有其他情况,如多胎妊娠、妊娠期高血压病、复发性ICP、曾因 ICP致围产儿死亡者,(4)早发型ICP：国际上尚无基于发病时间的ICP分度,但早期发病者其围产儿结局更差[9]。

2019年《柳叶刀》杂志上发表题为“妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇血生化指标与围产儿不良结局的关系的文章,经对总体和个体患者数据的荟萃分析,首次对ICP孕妇的围产期结局和胆汁酸水平进行了个体患者的数据分析,揭示了ICP孕妇早产和死胎风险显著增加,并确定血清胆汁酸水平≥100 μmol/L的孕妇死胎的风险显著增加。该研究对国际ICP指南的更新或有重大的指导作用,今后ICP严重程度的判断标准有可能将血清胆汁酸水平调整为100μmol/L[10]。

1.3 临床表现 瘙痒为主要的首发症状,手掌、脚掌或脐周瘙痒,逐渐加剧,蔓延至四肢、躯干和颜面部。瘙痒的程度各异,晨轻夜重;在瘙痒发生后2～4周,20% ～50%患者可出现黄疸,多数呈轻度黄疸,于分娩后1～2周内消退;在搔痒时有意无意地抓挠使皮肤出现条状抓痕,皮肤活检无异常表现;其他少见的表现如恶心呕吐、食欲不振、腹痛腹泻、轻微脂肪泻等非特异性表现,极少数孕妇出现体质量下降和维生素K相关凝血因子缺乏,可能增加产后出血的风险。

1.4 实验室检查 血清胆汁酸水平改变是ICP最主要的实验室证据。ICP孕妇胆汁酸水平较健康孕妇显著上升。总胆汁酸水平升高,伴或不伴肝酶水平升高就足以支持ICP的诊断及其严重程度的判别;肝酶系列轻度升高;血清总胆红素水平正常或轻度升高,以直接胆红素水平升高为主;诊断单纯性ICP应在排除嗜肝病毒、EB病毒、巨细胞病毒感染基础上;虽然ICP肝脏无特征性改变,但建议常规检查肝胆B超以排除孕妇有无肝胆系统基础疾病。

2 ICP孕妇的产前监测

2.1 孕妇血生化指标监测 主要筛查项目为总胆汁酸和肝功能,其频率为每1～2周复查1次,直至分娩。对程度特别严重者,可适度缩短检测间隔。

2.2 宫内胎儿状况的监测 对ICP孕妇的胎儿缺乏特异性监测指标,但仍建议通过胎动、胎儿电子监护和超声密切监测宫内胎儿的情况。胎动是评估胎儿宫内状态的简便方法。胎动减少、消失或胎动频繁、无间歇的躁动是胎儿宫内缺氧的危险信号,应立即就诊。对胎儿电子监护方面,虽然无应激试验(NST)的研究结果不一致,但仍可将其作为 对ICP孕妇胎儿的一种监护方法,推荐自孕32周起,每周1次,对重度者每周2次。但更应认识到胎心监护的局限性。ICP孕妇可能在无任何预兆时,仍有胎死宫内的可能;胎儿脐动脉血流收缩期和舒张末期最大速度(S/D)比值对预测围产儿预后可能有一定的帮助,其检测频率同NST;当胎心监护出现不可靠的图形、临床又难于做出确切判断时,可选用超声行生物物理评分,但其对ICP孕妇胎儿宫内安危评判的敏感性和特异性都较低。

2.3 门诊管理 对妊娠＜39周、轻度 ICP、无规律宫缩者,可给予降胆酸药物口服治疗,7～10 d为1个疗程。在口服治疗后,可根据症状是否缓解和实验室检查结果进行综合评估。如治疗有效,则继续服药治疗,直至总胆汁酸水平接近正常。根据疾病程度和孕周,适当缩短产前检查的间隔,重点监测血总胆汁酸水平和肝功能,加强胎儿监护。如病情加重或伴有产科其他并发症时,则需住院治疗。

2.4 住院治疗标准 (1)妊娠≥39周、轻度ICP;(2)妊娠＞36周、重度 ICP;(3)ICP伴有先兆早产者;(4)伴有产科并发症或有其他情况需立即终止妊娠者。

2.5 一般处理 给予低脂、易于消化的饮食;适当休息,以左侧卧位为主,增加胎盘血流量,计数胎动;重视其他不良产科因素的处理,如妊娠期高血压病、妊娠期糖尿病的治疗。

2.6 药物治疗 基本原则是尽可能遵循安全、有效、经济和简便的处理原则。至今尚无一种药物能治愈ICP,故临床以合理延长孕周为目的。无论选用何种治疗方案,治疗前必须检查胆汁酸指标系列、肝功能、胆红素和凝血功能,治疗过程中和治疗后需及时监测治疗效果、观察药物的不良反应,及时调整用药。

2.6.1 降胆酸的基本药物 1,熊脱氧胆酸(UDCA)作为治疗ICP的一线药物,治疗ICP的疗效仍不确切,与其他药物对照相比,在缓解皮肤瘙痒、降低血清学指标、延长孕周、改善母儿预后方面具有优势。但是,2019年《柳叶刀》发表了一项随机对照试验表明,虽然熊去氧胆酸治疗ICP患者安全,但在改善症状和减少围产期不良结局方面并无效果[11]。同时,容易出现停药后反跳情况。该文建议给予UDCA 15 mg·kg-1·d-1,分3～4次口服。当疗效不理想而又未出现明显的副反应时,可加大剂量为每日1.5～2.0 g。动物实验证明,UDCA对胚胎和出生的幼仔无直接的损害,也未发现UDCA对人类胎儿有毒副作用和造成围产儿远期不良影响的报道,妊娠中晚期使用的安全性良好[11,12];2,目前没有良好的循证医学证据证明S腺苷蛋氨酸(SAMe)有确切的疗效或能改善围产结局。国内研究提示该药可以改善某些妊娠结局,如降低剖宫产率,延长孕周,但停药后存在胆汁酸反跳。建议作为ICP临床二线用药或联合治疗。给予SAMe 1 g/d静脉滴注,疗程12～14 d或给予500 mg口服,2次/d。尚未发现 SAMe存在对胎儿有毒副作用或对新生儿远期有不良的影响;降胆酸药物的联合应用以UDCA 250 mg口服,3次/d,联合SAMe 500 mg静脉滴注,2次/d。对于重度、进展性、难治性ICP患者,可考虑两者联合治疗。

2.6.2 辅助治疗 产前给予维生素K可减少出血的风险,对肝酶水平升高者,可加用护肝药物,对特殊患者,可考虑血浆置换等。

3 产科处理

对ICP孕妇,终止妊娠的时机至今没有良好的循证医学证据支持。终止妊娠的时机和方法需综合考虑孕周、病情严重程度和治疗后的变化等来评估。遵循个体化的评估原则非常重要。

3.1 一般原则 需要终止妊娠时,需考虑下列因素：1,孕周,。决定对ICP孕妇终止妊娠时,必须考虑的主要指标应根据患者的具体情况,如有无其他妊娠合并症,进行综合评估。不建议过早终止妊娠,但对于早期发病、病程迁延的重度病例期待治疗不宜过久,终止妊娠的孕周可适当提早。对病情严重程度的评估,包括起病孕周、病程、瘙痒程度、生化指标,特别是总胆汁酸、肝酶、胆红素水平最高值和治疗后变化等,但至今无具体标准,更无涉及多个重要参考指标的评分标准。必须重视的是,产前总胆汁酸水平≥40 μmol/L是预测围产结局不良的良好指标[13,14]。无证据证明胎儿宫内死亡与胎儿监护指标异常之间有相关性。

3.2 ICP孕妇终止妊娠的时机 1)对轻度ICP,在孕38～39周左右可终止妊娠;对重度ICP,在孕34～37周可终止妊娠。根据治疗反应、有无胎儿窘迫、双胎或合并其他母体并发症等因素综合考虑[15]。

3.3 阴道分娩 在轻度 ICP、无其他产科剖宫产指征和孕周＜40周者,可采取阴道分娩。引产和产程中的管理：1)引产：有观点认为,引产可能减少胎死宫内的风险,但其证据水平极低。在引产过程中,应注意避免宫缩过强,加重胎儿缺氧[16]。对产程的管理包括制定产程计划,在产程初期常规行OCT或宫缩应激试验(CST)检查,在产程中密切监测孕妇的宫缩、胎心节律的变化,避免产程过长,做好新生儿窒息的复苏准备。若存在胎儿窘迫状态,应放宽剖宫产的指征。重度ICP孕妇的羊水粪染率上升、胎儿耐受程度下降,其治疗有效主要是延长孕周,改善患者生化指标,似乎没有有效的手段能预测临产后胎儿能否耐受阴道分娩。

3.4 剖宫产指征 (1)重度 ICP;(2)既往有ICP病史并存在与之相关的死胎、死产、新生儿窒息或死亡史;(3)胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫;(4)合并双胎或多胎、重度子痫前期等;(5)存在其他阴道分娩禁忌者。

综上所述,产前检查时应定期筛查肝功能和血清总胆汁酸水平,有利于早期发现、早期诊断和早期治疗ICP,减少重度ICP的发生,降低新生儿不良结局发生率。一旦确诊,及时给予药物治疗。药物治疗可选择UDCA,对于重度ICP患者可考虑 UDCA联合SAMe治疗。同时加强监护,适时终止妊娠。ICP患者产后可停止药物治疗,但应随访。