血糖变异性对糖尿病慢性并发症的作用及其优化策略

张雪 匡洪宇

哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科 150001

糖尿病慢性并发症如心脑血管疾病、视网膜病变、肾脏病变、神经病变的重要危险因素之一是血糖控制不良。里程碑式的糖尿病控制与并发症试验(DCCT)/糖尿病干预与并发症流行病学研究(EDIC)证明，强化血糖控制与糖尿病微血管及大血管并发症的发生呈显著负相关[1]。血糖异常主要包括两个部分：慢性持续性高血糖和急性血糖变异性(GV)。多项研究表明，后者比前者危害性更大[2-3]。通过调整个体化的血糖管理方式，可以降低糖尿病慢性并发症的发生风险，这些方式包括将血糖水平控制在接近生理范围内，以及改善GV，减少低血糖事件。本文就GV对糖尿病慢性并发症的作用以及改善GV的研究新进展进行系统描述。

1 GV的定义

HbA1c是评估糖尿病患者血糖控制情况和治疗效果的金标准，但它代表的是长期血糖控制水平，无法反映低血糖事件，更不能描述血糖波动情况[4]。GV指血糖在高水平和低水平之间波动的幅度、频率和持续时间，主要测量指标包括标准差(SD)、变异系数(CV)等，可通过自我血糖监测和连续血糖监测(CGM)两种方式记录。CGM测量的是皮下组织间液葡萄糖浓度，每5 min自动记录1次，相对前者24 h内可以获得更多的血糖测量值，可发现无症状的低血糖、高血糖事件，是评估GV的更精确、更直观的方法[5]。近年来，随着对血糖控制的进一步了解，GV逐渐成为糖尿病慢性并发症新的预测指标。

2 GV与糖尿病慢性并发症的相关性

2.1 GV与糖尿病大血管并发症 大血管病变是糖尿病患者全因死亡率增加的主要原因之一，早期病理生理学改变包括炎性反应增强、内膜中层厚度增加和内皮功能障碍等。GV可能通过改变上述病理生理机制，对血管功能产生不利影响[6]。研究表明，与持续性高血糖相比，间歇性血糖波动糖尿病大鼠主动脉内皮细胞炎性反应、氧化应激更明显，并且Bcl-2、caspase-3前体水平增加、Bax线粒体易位，发生细胞凋亡[7]。Murata等[8]在冠心病患者中进行4 h的口服葡萄糖耐量试验，将GV按四分位数由低到高分组，发现后3组冠状动脉内皮损伤因子均高于第1组，后3组胰岛β细胞处置指数结果均低于第1组。因此，胰岛β细胞功能异常可能是GV损害冠状动脉内皮细胞途径中的重要影响因素。颈动脉内膜中层厚度增加标志早期血管动脉硬化，可预测心血管疾病的发生[9]。Liu等[10]发现，自测血糖SD的增大是颈动脉内膜中层厚度的危险因素，表明GV在心血管疾病形成初期就具有危害性。在脑血管疾病进展中，Gordon等[11]通过分析机械取栓切除术的急性缺血性脑卒中患者预后，发现GV越高的患者出院3个月后Rankin量表评分越高，优化血糖控制可能成为延缓脑血管疾病进展的新手段。Yang等[12]随访2型糖尿病(T2DM)患者平均8.2年，最终有894例发生外周动脉疾病，通过Cox比例风险回归模型，得出空腹血糖CV是下肢动脉硬化的独立风险因子。GV的变化在心脑血管、颈动脉、下肢动脉等多个大血管并发症的形成中均有重要作用。

GV增大直接或间接通过加重低血糖等机制促进大血管并发症的形成，而且影响死亡率。从评估基础胰岛素的心血管安全性试验中发现空腹自测血糖SD水平与严重低血糖、主要心血管不良事件、全因死亡率增加的风险存在显著相关性[13]。控制糖尿病患者心血管疾病风险性行动(ACCORD)研究揭示，对存在心血管疾病或其高危因素的T2DM患者进行强化降糖治疗——即使HbA1c水平接近6%或更低，心血管事件发生率或死亡率没有得到明显改善[14]。与GV相比，HbA1c不能概括代谢状态的复杂动态变化，并且，在检测上存在很多局限性，受个体遗传、生活方式、某些血液系统疾病的影响。因此，在临床上，GV的监控对预测心脑血管疾病发生及转归有重要意义。

2.2 GV与糖尿病微血管并发症

2.2.1 糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变是一种以视网膜缺血、缺氧为特征的慢性微血管并发症，病情发展不可逆，是全球中老年人致盲的主要原因。GV可能通过细胞自噬和细胞凋亡激活氧化应激，损伤视网膜组织DNA等多种途径，参与视网膜病变的发生[15]。在视网膜病变初期，GV可能就已构成威胁。Picconi等[16]研究表明，血糖波动可以引起神经纤维层增厚，参与视网膜神经细胞结构的早期损伤。Lu等[17]使用CGM记录T2DM患者的目标范围内葡萄糖时间(TIR)，发现视网膜病变的严重程度随TIR的上升而下降；并且，T2DM人群中GV风险高于成人隐匿性自身免疫糖尿病[18]。因此，改善GV可能延缓糖尿病视网膜病变的形成，并且在不同糖尿病类型中，对GV的治疗程度可能不同。

2.2.2 糖尿病肾病 慢性肾脏疾病的特征为进行性白蛋白尿和(或)肾小球滤过率下降，主要发病机制可能涉及线粒体介导的细胞凋亡、活性氧簇的激活等[19]。血糖波动与高糖条件相比，氧化应激更明显，并导致蛋白激酶B通路受抑制、caspase-3表达增加，促进肾小球系膜细胞凋亡[20]。Yang等[21]研究表明，空腹血糖CV和HbA1c-CV是终末期肾功能衰竭的独立预测因子。GV一方面影响肾小球滤过率，另一方面诱导肱动脉血流介导扩张、一氧化氮、内皮素-1的改变，说明GV加速肾功能不全的机制可能涉及内皮功能损害[22]。随着肾病的逐渐进展，患者多伴有血红蛋白降低等血液系统相关疾病，此时HbA1c的数值可能受到干扰，不能成为准确监控血糖的良好指标。因此，在糖尿病肾病中监测GV将是很好的替代方法。

2.3 糖尿病神经病变 糖尿病神经病变类型多样、诊治复杂、发生率高，其发病机制尚未完全阐明，可能是代谢紊乱、神经营养因子缺乏、血管损伤、免疫因素等共同作用的结果。糖尿病加重记忆力减退、认知能力下降、阿尔茨海默病(AD)发生等中枢神经病变症状，严重影响患者的心理健康和生活质量。Li等[23]探究血糖波动与AD发生率之间的关系，发现空腹血糖CV和HbA1c-CV与AD的发生独立相关，说明减少血糖波动可能是糖尿病中枢神经病变的新的治疗靶点。Lai等[24]使用神经传导综合评分评估患者周围神经病变情况，发现GV最高组下肢神经表现出较低的振幅和较低的运动神经传导速度，腓肠神经表现出较低的感觉神经传导速度。积极控制血糖在合理的范围内，可能延缓周围神经进一步损伤。糖尿病自主神经病变可累及全身，其中心脏自主神经病变最严重，是由支配心脏和血管的自主神经纤维受损引起，血糖是其重要的发生原因之一。在一项横断面研究中观察到，有心脏自主神经病变组的患者HbA1c-SD更大，复合自主评分量表评估的病变严重程度随GV的增大而增大[25]。自主神经系统支配心脏等脏器，需要平稳的葡萄糖代谢，维持内环境的动态平衡。GV加速糖尿病各种神经病变形成，影响患者日常生活能力,增加致残率和死亡率[26-27]。

3 改善GV的策略

3.1 药物选择 GV的合理控制，可以从药物的种类、给药方式、剂量等方式调整。首先，在胰岛素治疗方面，超短效和长效胰岛素类似物的发展对改善血糖漂移有积极影响。最近被批准用于临床的德谷胰岛素具有较小的药效学变异性，Vora等[28]研究表明，德谷胰岛素能够降低1型糖尿病患者低血糖发作频率和T2DM患者餐后血糖波动频率，在控制GV方面具有极大的优势。一项针对强化胰岛素治疗的T2DM患者的研究表明，通过CGM监测，持续皮下胰岛素输注组平均血糖波动幅度优于每日4次治疗组，而每日3次方案不如每日4次血糖控制平稳[29]。其次，一些新型药物被引入糖尿病患者的治疗，包括肠促胰素、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，这些药物的作用特点是依赖体内葡萄糖浓度，更加贴近生理性降糖模式，可能对稳定血糖波动具有潜在的益处。Bajaj等[30]研究显示，联合使用基础胰岛素和胰高血糖素样肽-1受体激动剂的患者GV最低、低血糖次数最少，说明通过药物间的互补作用可以改善血糖波动，减少胰岛素低血糖的不良反应。

3.2 营养因素 GV与营养因素存在内在联系，不良饮食模式、能量过剩极大地危害血糖的管理。低碳水化合物、高蛋白饮食模式有助于减轻血糖负荷，增加体内葡萄糖依赖性的肠促胰素分泌，调整胰岛素和胰高血糖素比例，延迟胃排空等，从而有益于代谢平稳[31]。高纤维低血糖指数食物因其延缓葡萄糖吸收、减轻血糖波动的特点，被称为碳水化合物的首选来源，但具体分配标准尚未得到明确解释，尚需更严谨的研究，以期为糖尿病患者提供更准确的营养指南。

3.3 CGM的使用 CGM的益处和实用性现在已经得到国际医疗组织的认可，适用于需要胰岛素的糖尿病患者和(或)有低血糖风险的患者。CGM的应用比例逐年上升，它能详细记录情绪、突发事件等特殊问题对血糖的干扰，帮助糖尿病患者调整生活方式和饮食规律。有研究表明，T2DM患者在使用CGM24周后TIR从55.6%增加到61.3%[32]。但是，目前CGM仍有不足，如缺乏明确和一致同意的血糖参数、常规临床实践中数据的成功利用率相对较低等问题，仍需进一步全面而深入的研究。除此之外，人工胰腺技术的基本原理是依赖CGM实时监测血糖，并使用人工智能算法计算胰岛素剂量，迅速指导胰岛素泵注射胰岛素。人工胰腺领域至今已取得突飞猛进的发展，旨在实现血糖的精准控制，最大程度地减少糖尿病并发症的形成和减轻日常生活负担，有望在未来成为血糖管理的最佳选择。

3.4 胰岛素注射技术的规范 全球胰岛素注射不规范现象普遍存在，如注射部位轮换不规范、重复使用针头等，导致糖尿病患者皮下脂肪硬结发生率逐渐增高。长期注射于脂肪硬结，胰岛素的吸收作用基本被钝化，餐后血糖不能得到快速控制。而当同等剂量注射在正常组织，患者往往容易出现低血糖的情况。皮下脂肪硬结对人体的危害是血糖波动性大、不明原因的低血糖增加[33]。因此掌握正确的胰岛素注射技术对于控制患者血糖平稳非常必要。

综上所述，GV比持续性高血糖危害更大，可能通过参与氧化应激、炎性反应、内皮功能障碍、细胞凋亡等复杂的协同机制，加重糖尿病大血管、微血管及神经病变等全身多种慢性并发症进展。GV可能独立于HbA1c之外，成为监测完整血糖情况的重要补充方式。然而目前相关研究尚少，仍需探索更具体、更准确的改善GV的策略，为糖尿病并发症的治疗提供新方向、新观点。