多项血液指标对慢性阻塞性肺疾病长期死亡率的预测价值

张 森，莫光洲，陈志锋，梁松荣，卢月梅，林坤培

（1.广东省罗定市人民医院呼吸科，广东 罗定 527200；2.广东省罗定市人民医院肿瘤科，广东 罗定 527200；3.广东省罗定市人民医院检验科，广东 罗定 527200）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种在外界刺激因子作用下因肺功能衰弱或免疫机制失效而发生的一种全身系统性疾病，其临床表现为多痰、多发咳嗽、呼吸受阻等[1-2]。重度COPD患者多表现不可逆气流受限、精神焦虑、胸闷、体质量骤降等症状，可致中央气道阻塞、气腔狭窄、弥漫性肺气肿等病变，并可导致全身各系统及脏器受累。COPD好发于40岁以上人群，近年来随着我国经济建设及人口老龄化进程加快，COPD发病率呈高速上升之势，现已达8.2%，且COPD致死率较高，是全球人口死亡的第四大原因[3]。COPD的发生与烟草暴露、呼吸道感染、化学因子刺激、营养缺失、遗传、成长阶段肺发育不良等因素有关。现有的临床治疗措施仅能对患者症状加以控制或缓解，不能根源性地阻断肺功能衰竭。据统计COPD患者在院死亡率高达23.8%。目前，已有有关COPD炎症反应细胞因子病情预测、发作风险、严重程度及不良反应等方面的研究[4]，尚无有关预测COPD患者长期死亡率的研究报道。本研究旨在探讨C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NRL）、胆碱脂酶、白蛋白（albumin，Alb）和维生素D与COPD患者长期死亡率的相关性。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2015年1月—2017年1月广东省罗定市人民医院COPD患者120例，并对其开展为期24个月的随访，统计患者长期死亡率。在120例COPD患者中，死亡31例，其中在院死亡及出院12个月内死亡14例，出院12个月后死亡17例，长期死亡率为14.2%（17/120）。根据结果将研究对象分为长期死亡组（17例）和存活组（89例）。长期死亡组年龄为（53.13±14.68）岁，男女比为1.43（10/7），病情稳定期与急性加重期人数比为0.31（4/13）。存活组年龄为（55.49±15.02）岁，男女比为1.34（51/38），病情稳定期与急性加重期人数比为0.3 3（22/67）。长期死亡组与存活组年龄、性别及病期差异均无统计学意义（P＞0.05）。

纳入标准[5]：诊断与分级标准参考《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》，并经肺功能检查确诊；长期死亡组仅因COPD致死；无其他呼吸科、血液科、神经科、肿瘤科等基础疾病。排除标准：合并心、肝、肾等脏器炎性疾病或器质性疾病；入院前30天接受过糖皮质激素口服或注射治疗，以及前6个月接受过苯妥英钠、苯巴比妥等治疗；随访资料缺失或不全、失访。

1.2 方法

采集所有研究对象入院后次日清晨空腹静脉血3 mL，1 662×g离心10 min，提取血清，置于-80 ℃冰箱待测。采用SMT-100便携式全自动生化分析仪（北京普朗新技术有限公司，电化学发光免疫法）检测维生素D，即25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]水平。采用酶联免疫吸附试验试剂盒（深圳市科瑞达生物技术有限公司，产品批号：EIA1283）检测血清CRP水平。采用酶动力法试剂盒（日本関東化学株式会社，国药准字：3400665）检测胆碱脂酶水平。所有检测均严格按操作说明书要求进行。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic分析评价COPD患者各血液指标与长期死亡率的相关性。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析各血液指标对COPD患者长期死亡率的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 长期死亡组与存活组各血液指标水平的比较

长期死亡组CRP、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞水平及NRL均显著高于存活组（P＜0.05），胆碱酯酶、25（OH）D、Alb水平显著低于存活组（P＜0.05）。见表1。

表1 长期死亡组与存活组各血液指标水平的比较

2.2 各血液指标与COPD患者长期死亡率的相关性

CRP、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、NRL、胆碱脂酶、25（OH）D和Alb与COPD患者长期死亡率有显著相关性（P＜0.05）。见表2。

表2 各血液指标与COPD患者长期死亡率的相关性

2.3 各血液指标性能比较

CRP、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、NRL、胆碱脂酶、25（OH）D和Alb的敏感性与特异性比较差异均无统计学意义（P＞0.05），NRL的曲线下面积（area under curve，AUC）显著大于其他血液指标（P＜0.05）。见表3。

表3 各血液指标性能比较

3 讨论

我国COPD患者确诊人数逐年增加，其中农村人口及青少年患病率增幅显著。近年来，有关COPD患者在院死亡率的研究报道较多，而关于长期死亡率，国内外尚无官方数据支撑，但大量病例资料显示，COPD患者尤其是急性加重期的患者预后2年内死亡风险较高。COPD的病理特点主要表现为进行性、持续性、不可逆性气流阻塞，是一种由气道壁损伤及肺实质性病变所引起的慢性支气管炎或肺水肿[6]。COPD与气道及肺部受气态及固态毒性刺激因子所诱发炎症反应有密切联系，虽然该类炎症反应作用较为轻微，但整个炎性浸润过程可持续较长时间，这可能是COPD的主要发病机制[7-8]。受大量炎症细胞因子释放影响，肺组织水肿病变可逐渐由肺间质累及全肺，并造成气道腺体肥大，导致患者肺部血氧缺失程度加剧，加速肺功能恶化，增加心血管疾病发生风险，导致呼吸衰竭、多脏器受损等，甚至死亡。现有的药物治疗主要围绕改善患者咳痰、呼吸受阻等临床症状展开，这会一定程度造成对炎症参与因子及相关细胞因子的控制效果不佳，这可能与患者长期死亡率存在一定的联系。

CRP、Alb主要由肝脏合成、分泌。CRP是一种炎症反应高敏蛋白，在正常内环境中水平较低，但COPD患者气道上皮细胞受炎性浸润后，CRP短时间内即可释放入血，诱发各种心血管疾病，导致患者死亡率升高。Alb是反映人体营养状况的一种理想清蛋白，Alb具有增强免疫效果的作用。然而，COPD与Alb之间存在较强反向促进作用[9]，一方面随着COPD病情进展，Alb水平会逐渐降低，另一方面随着Alb水平下降，气道抗感染、抗炎能力呈退行性减弱，导致肺组织病变累及至肺外器官，如心、脑等，患者死亡风险也随之升高。

嗜酸性粒细胞、中性粒细胞及淋巴细胞来源于骨髓。嗜酸性粒细胞属白细胞，参与机体免疫功能，具有杀伤细菌、寄生虫的能力，也是免疫反应和过敏反应过程中极为重要的一种细胞，以聚积体或单体形式存在于胃肠道及胸腺组织中。在辅助性T细胞-2型免疫炎症反应中，白细胞介素5、白细胞介素6等炎症因子可显著提高COPD患者气道内嗜酸性粒细胞水平。虽然该炎症反应参与机制尚不明确，但有研究发现，急性加重期COPD患者血液内嗜酸性粒细胞水平一旦超过2%，患者病死率、COPD相关疾病再发率均随之升高[10]。中性粒细胞具有趋化、吞噬以及杀菌作用，在COPD炎症反应过程中，可刺激促炎症因子分泌，促进炎性作用，且活体中性粒细胞可通过促进缩血管因子合成或分泌蛋白水解酶，损伤肺血管内皮细胞功能及组织结构，导致肺血运阻力激增，肺水肿程度加重。淋巴细胞在氧化应激作用下，可促使COPD患者血液中儿茶酚胺、糖皮质激素分泌增加，再加之免疫功能减弱的影响，抑制淋巴细胞活性，其浓度与患者病情及死亡风险呈负相关[11]。COPD患者中性粒细胞与淋巴细胞分别表现出升高及下降趋势，NRL则表现出显著上升，是反映系统炎症性疾病发展效果最佳的一个指标。

胆碱酯酶是一种糖蛋白，以多种同工酶形式存在于体内。COPD炎症反应主要有2种机制，其一是由中性粒细胞分泌的脂类、蛋白类物质特异性抑制胆脂碱酶合成，其二是在抑制炎症反应，增强气道抗炎能力的过程中，乙酰胆碱与胆碱脂酶之间发生代偿作用，造成胆碱脂酶合成受限[12]。维生素D是一种广泛分布于全身各组织细胞的固醇类激素，轻度及重度COPD患者均缺乏维生素D，尤其是重度COPD患者维生素D缺乏率达75%[13]。维生素D具有在无丝分裂前期阻断平滑肌细胞合成的作用，而气道平滑肌增生与炎性反应强度有关，同时维生素D还可稳定蛋白酶与抗蛋白酶之间的反馈机制[14]，因此两者间的稳态失衡在重度COPD患者中普遍存在，其间接加剧了炎症效应，造成肺间质或全肺水肿以及肺组织功能结构受损。

本研究结果显示，长期死亡组CRP、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞水平及NRL均显著高于存活组（P＜0.05），胆碱酯酶、25（OH）D、Alb水平显著低于存活组（P＜0.05）。Logistic分析结果显示，CRP、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、NRL、胆碱脂酶、25（OH）D和Alb与COPD患者长期死亡率有显著相关性（P＜0.05），均与当前学术主流结论基本吻合。ROC曲线分析结果显示，虽然7项血液指标敏感性、特异性差异均无统计学意义，但NRL的AUC显著大于其他血液指标，提示NRL对预测COPD患者长期死亡率有一定的应用价值。考虑本研究纳入研究对象较少，随访时间较短等因素，相关结论有待扩大样本进一步研究得出。