基于双层频权剪叉算法探讨中药治疗重症肌无力用药规律

杨淑慧， 邓志远， 谭梅傲， 樊冬梅

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是指主要由乙酰胆碱受体抗体介导、累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病[1]。现代医学治疗重症肌无力主要采用胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、丙球冲击、胸腺摘除术等方法。药物治疗在控制病情方面有一定效果，但副作用较明显，药物剂量依赖性大，停药后容易复发。研究[2-3]表明，中西医结合治疗重症肌无力的疗效优于单纯西药组。

中医辨证是非线性的复杂巨系统，在高质量辨证数据库的基础上，实行“双层频权剪叉”算法，可获得准确的辨证参数。双层频权剪叉算法不是机械的以药物频数多少来衡量各个药物对某个功效的贡献度，在临床中频数与贡献度并不存在正比的关系。有些药物出现的次数不是很多，但是对一个功效的判断却起着很重要的作用，相反地，有些药物虽然出现的次数很高，可是对判断一个药物不具有与其出现的频数同等重要的特异性。双层频权剪叉算法可保证高频数变量具有轻的权值，低频数变量具有重的权值，使每个药物和每个功效用来判断的几率相同。根据双层频权剪叉原理，可以分配各个药物对功效的贡献度，也可以获得药物对相关功效的权值分配，从而得到各个药物和各个功效的标准化权值。以下采用双层频权剪叉算法对中药治疗重症肌无力的临床研究文献进行数据挖掘，分析总结其治法及用药规律，以期为中药治疗重症肌无力提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 文献资料来源及检索方法 以“重症肌无力”AND“中医药OR中医”为检索词，于中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）等数据库中检索中药方剂治疗重症肌无力的临床研究文献。检索时间为各库建库时间至2019年1月。

1.2 文献资料的纳入标准 ①与中药治疗重症肌无力有关的医案报道、病例对照研究等。必须包含对重症肌无力的明确诊断以及具体的医案处方，详细记录了确切的中药组成、剂量、疗程及疗效。②若有多次复诊记录，只要出现中药调整，均按新的方药录入。③随证加减时，若加减药物明确，则以主方联合加减药物为完整的组方录入。

1.3 文献资料的排除标准 ①排除文献中药物以中药提纯物、直接磨粉吞服等制剂治疗的临床文献；②同时运用其他治疗方法，无法判断是否为中药起效的文献；③排除无具体组成、信息不全、研究结果无效的文献；④重复的方剂信息只录入1次。

1.4 文献数据的录入 中药复方筛选、提取均由2位研究者完成，遇有疑问，提请第三方讨论解决。1.4.1 方剂—药物数据库 以Microsoft Excel 2010建立“方剂—药物”数据库。将收集到的中药名称根据《中华人民国和国药典》（简称《中国药典》）[4]规范后录入表格，同药不同炮制方法，同药不同部位，均按不同药物保留。药物编号为B1-B159。

1.4.2 药物—功效数据库 根据《中国药典》、《中药大辞典》（第2版）[5]，收集录入每种药物的功效。另外，负面影响或不良反应也需录入，如黄连具有燥湿，但其燥性可伤津液，因而燥湿以正功效收录，而润燥以负功效收录。信息录入由双人同时进行，直到双人录入信息完全一致，最终共录入功效100种，并编号a1-a100，生成药物—功效数据库。

1.4.3 方剂—功效数据库 从药物—功效数据库选出相应的药物进行组合，计算所有方剂权值，生成方剂—功效数据库。

1.5 文献数据处理方法

1.5.1 方剂功效权值和阈值的确定 以药物—功效数据库为蓝本，统计每个药物出现的频数S1，S2……Sn，每个药物在所有功效中出现的总频以及每个功效的总频按双层频权剪叉算法[6]，将每个药物在所有功效中出现的总频数、每个功效的总频数分别分配对应的权值Xn1、Xn2。功效的实际权值计算为：M=Sn× Xn1× Xn2（1），其中i，j代表药物—功效矩阵中的行和列。

以[1，2]、[2，3]、[3，+∞]作为正功效的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等级区间；以[-2，-1]、[-3，-2]、[-∞，-3]作为负功效的-Ⅰ、-Ⅱ、-Ⅲ等级区间；而[-1，1]则表示该功效很弱，一般不考虑功效成立。

1.5.2 构建网络图和热图 ①以药物—功效数据库为底本，运用Excel 2010计算各药物间的相关系数（r≥0.7），并用Cytoscape 3.4.0生成药物相关网络图。②将药物按文献中的方剂组成进行叠加，计算方剂总权值，运用Excel 2010计算各个功效间的相关系数（r≥0.7），并用Cytoscape 3.4.0生成功效相关网络图。③将方剂总权值归一化，运用Multi Experiment Viewer 4.9.0软件生成方剂功效的权值热图。

2 结果

2.1 文献检索结果 本研究共检索到相关文献238篇，按照文献的纳入标准与排除标准进行筛选，最终纳入68篇，整理得到124首中药复方，含单味药159味。

2.2 类方功效热图分析 热图显示，黑色板块聚集的区域大致为a21、a52、a44、a58、a62、a85、a19、a8、a55、a57、a14、a56、a74、a60、a54、a24、 a90、 a26、 a50、 a31、 a71、 a20、 a38、a49、a98、a15、a25、a34、a35、a11、a1、a7、a39、 a51、 a65、 a22、 a59、 a63、 a37、 a43、a17、a67、a6、a33、a70、a100、a45、a53等。即重症肌无力类方高表达的功效为补脾、健脾、益胃、补肺、补心、清肺、疏肝、平肝、清肝、清胆、补肾、祛湿、滋阴、潜阳、生津、补血、益精、固精、缩尿、止带、利水、活血、化瘀、温经、祛风、散寒、清热、解毒、解表、祛暑、固表、透疹、降气、平喘、除痹、通经活络、强筋骨、明目、利咽、安神、消痈疮、消肿、止泻等。具体分布如图1所示。

2.3 功效组合及药对组合的网络图分析 热图只提供了主要功效分布，尚未能指出各个功效间的搭配组合。为进一步挖掘重症肌无力的治法，还需计算各功效和各药物间的相关系数（r≥0.7），并生成网络图，结果如图2、图3所示。

图2显示的功效组合共16组。第1组：a1-a7-a8-a11-a12-a15-a66-a72-a55-a27-a39为补益心肺脾胃、消食消积、益气生津、祛湿的组合；第2组：a14-a18-a34-a35-a70为补肝肾、益精固精、止带缩尿的组合；第3组：a22-a26-a63-a50-a65-a59-a86为利咽解毒、消痈生肌、透疹排脓、固表的组合；第4组：a24-a30-a90-a19-a98清胆为升阳解表、疏肝清胆的组合；第5组：a71-a31-a20-a89-a64-a73为平肝潜阳、熄风散结、降气的组合；第6组：a6-a10为清肺、清胃的组合。第7组：a44-a45-a16-a77为活血化瘀、清心除烦的组合；第8组：a9-a13-a32为温补脾胃的组合；第9组：a2-a76-a91为宣肺宽胸的组合；第10组：a3-a68为润肺止咳的组合；第11组：a74-a87为化饮消肿的组合；第12组：a80-a94为清热通淋的组合；第13组：a88-a99为开窍定悸的组合；第14组：a17-a47为清肝凉血的组合；第15组：a21-a58为温经除痹的组合；第16组：a54-a60为祛暑止呕的组合。

图1 重症肌无力类方热图Figure 1 Herbal categories of therapeutic actions for MG showed by heat map

图2 重症肌无力类方功效组合网络图Figure 2 Herbal categories of therapeutic actions for MG showed by network diagram

图3 重症肌无力类方药对组合网络Figure 3 Categories of herbal pairs for MG showed by network diagram

图3显示的药对组合为26组。第1组：B30乌药-B109木香-B104肉豆蔻-B134麦芽-B135谷芽-B145山楂-B92神曲-B123橘红-B138鸡内金为补脾益胃、健脾和胃、温胃行气、温阳散寒、止泻止呕、消食消积、止痛的药对；第2组：B21砂仁-B119白扁豆-B120藿香-B121佩兰-B110小茴香为健脾和胃、温胃安胎、化湿止泻、解表祛暑的药对；第3组：B49千斤拔-B144五加皮为祛风祛湿、除痹、强筋骨的药对；第4组：B37杜仲-B38桑寄生为补肝肾、祛风湿、除痹、安胎的药对；第5组：B43制首乌-B81续断为补肝肾、益精血、止血的药对；第6组：B15肉苁蓉-B16巴戟天-B111阳起石-B152伸筋草为补肾温阳、养血通便、祛风寒湿的药对；第7组：B14山药-B131芡实为健脾补肾、固精止带、祛湿止泻的药对；第8组：B23知母-B59牛膝-B97肉桂为补益肝肾、补阳、活血化瘀、通经活络、引热下行的药对；第9组：B47钩藤-B89石决明-B124蝉蜕-B128朱砂-B147磁石为清心清肝、平肝潜阳、祛风明目、清热解毒、安神定惊、熄风止痉的药对；第10组：B126僵蚕-B146胆南星-B96全蝎为解毒消痈、祛风散结、祛湿化痰、消肿止痛、熄风止痉、通经活络的药对；第11组：B26女贞子-B91青葙子-B139刺蒺藜-B150茺蔚子为清肝明目、清热祛风、通经活络的药对；第12组：B42防风-B83枳壳为疏肝行气、解表散寒、止痉的药对；第13组：B33红花-B34川芎-B78鸡血藤为活血化瘀、祛风除痹、通经活络的药对；第14组：B105黑锡-B106硫磺-B107川楝子-B157青蒿为补阳散寒、平喘、杀虫的药对；第15组：B84枳实-B85半夏为化痰、宽胸的药对；第16组：B46地龙-B86竹沥为清热清肝、止咳平喘、定惊开窍的药对；第17组：B82厚朴-B87杏仁为化痰降气、止咳平喘的药对；第18组：B101阿胶-B155龙眼肉-B67五味子为补心安神、补气、止咳、生津润燥的药对；第19组：B56黄芩-B63丹参-B73石膏-B77生地黄为清心肺胃、活血止痛、清热除烦的药对；第20组：B58益母草-B153玄参-B132鳖甲为滋阴生津、凉血、退热除蒸、清热解毒、散结消肿的药对；第21组：B20细辛-B98麻黄为温肺发汗的药对；第22组：B5升麻-B112葛根为升阳、解表透疹、清热解毒的药对；第23组：B65黄柏-B74郁金为清热退黄的药对；第24组：B94金银花-B100漏芦为清胃、凉血止血、清热解毒、消痈疮的药对；第25组：B88穿山甲-B125金荞麦为解毒排脓、祛风止痛、消痈疮的药对；第26组：B151松节-B159桑枝为祛湿除痹、通经活络、止痛的药对。

将类同的组合整合后（如功效组合的第1组跟第8组类同，故归为一组），功效组合与对应药对组合归纳如表1所示。

3 分析与讨论

重症肌无力属于中医“痿证”范畴。《素问·痿论》云：“肺热叶焦，则皮毛虚弱，急薄，着则生痿躄。心气热，则下脉厥而上，上则下脉虚，虚则生脉痿，枢折挈，胫纵不任地也。肝气热，则胆泄口苦，筋膜干，筋膜干则筋急而挛，发为筋痿。脾气热，则胃干而渴，肌肉不仁，发为肉痿。肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”可见古人诊治痿证已重视五脏的调和。

从表1可知，重症肌无力的方剂同样注重调五脏，且各具特色。（1）针对脾胃，注重补益脾胃、健脾和胃，如砂仁、白扁豆、藿香、佩兰等药。其中藿香助脾胃正气，为治疗湿困脾阳、倦怠无力、饮食不甘、舌苔浊垢的最佳之药；佩兰辛平，能散结滞，芬芳能除秽恶；砂仁醒脾调胃。同时可加强健脾的作用，可配伍消食化积的药物，如麦芽、谷芽、山楂、神曲、鸡内金，以化水谷宿食、积滞，健脾暖胃。（2）针对肝胆，肝阳易亢、肝风易动[7]，故注重清肝、疏肝、平肝、清胆，如郁金、枳壳、钩藤、石决明、磁石、黄芩等药；并配伍风药以祛风化痰、通经活络，如防风、蝉蜕；佐以清热凉血之药，如益母草、玄参、鳖甲。其中钩藤轻清而凉，能泄火且能定风；枳壳苦泄辛散，兼能引诸风药入于肺胃，为治风所需；防风治风通用，散头目中滞气，除上焦风邪，多用于眼肌型重症肌无力。（3）针对肺，则先辨寒热，寒者多用细辛、麻黄开宣肺气、温肺化饮，热者多以黄芩、丹参、石膏、生地黄等药清热泄热，佐以厚朴、杏仁、地龙、竹沥、枳实、半夏等化痰宽胸，随症加减。（4）针对心，除了注重清心补心，还注重活血化瘀，如阿胶、龙眼肉养心，丹参、生地黄清心热，红花、川芎、鸡血藤活血化瘀、通经活络。（5）针对肾，则以温补为主，并兼顾肝脾，佐以祛风湿、除痹、强筋骨等药，如肉苁蓉、巴戟天、阳起石温补肾精，山药、芡实健脾补肾、固精止泻，续断、制何首乌补益肝肾，千斤拔、五加皮、牛膝、肉桂等祛风湿、强筋骨。

表1 治疗重症肌无力的药物功效组合及代表药物Table 1 Combinations of therapeutic actions and the representive herbs for MG

本研究采用数据挖掘的方法，对近年来国内中医药治疗重症肌无力的相关临床有效报道进行了回顾性分析，为深入探索治疗重症肌无力的方法提供了借鉴。但本研究存在一定的局限性：（1）纳入文献使用的诊断标准及有效标准不同，部分文献以有效率为参考标准，但总体主观性较大；（2）目前临床治疗重症肌无力，大多数是在足量或大量胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂应用的基础上联合中医药治疗，中药虽可增强西药的临床疗效，减轻西药的副作用，降低对激素西药的剂量依赖性[8-9]，但极少医案单纯运用中医药治疗重症肌无力，故反映的是中药的增效减毒作用。为探讨中医药治疗重症肌无力的确切疗效，期待更多高质量大样本的中医药临床试验。