注射用鹿瓜多肽治疗脑梗死恢复期临床疗效观察

2020-03-21张萍杜少辉李伶单韵郭瑞胜

广州中医药大学学报 2020年3期

张萍，杜少辉，李伶，单韵，郭瑞胜

（1.广州中医药大学第四临床医学院，广东深圳 518033；2.深圳市中医院老年病科，广东深圳 518033）

脑梗死即缺血性脑卒中，属于祖国医学“中风”范畴，历代医家为寻求其有效治疗之法不懈努力，以虚实为总纲，从虚、火、风、痰、气、血六端立论中风病机，根据对病机的不同理解创立了不同的治疗方法。杜少辉教授先后师从国医大师邓铁涛、火神派传人卢崇汉，其延承邓、卢之道，治病求于先后天，在遵承卢氏“人身立命，在于以火立极；治病立法，在于以火消阴”学术思想的基础上，结合自己大量的临床实践，提出治疗脑梗死以扶阳通督为大法，在脑梗死恢复期常规治疗的基础上加用中药制剂注射用鹿瓜多肽，取得了显著的疗效，现将观察结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2018年8月至2019年6月深圳市中医院老年病科门诊收治的明确诊断为脑梗死恢复期阳虚患者，共60例。采用随机数字表将患者随机分为试验组和对照组，每组各30例。本研究符合医学伦理要求并通过深圳市中医院伦理委员会审核批准。

1.2 诊断标准西医诊断标准：参照中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[1]中有关脑梗死的诊断标准。中医辨证标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[2]中有关中风病阳虚证的辨证标准。

1.3 纳入标准 ①符合上述脑梗死的诊断标准和中医中风病阳虚证辨证标准；②属于恢复期，男女不限；③无鹿瓜多肽药物过敏史；④自愿参加本研究，严格遵循脑卒中二级预防治疗，具有良好依从性的患者。

1.4 排除标准 ①脑出血患者；②伴有严重心、肝、肾等脏器功能损害的患者；③伴有凝血功能障碍的患者；④伴有严重意识障碍的患者；⑤依从性差，未按规定接受治疗，或自行加用其他有治疗作用的药物，从而影响疗效评定的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组给予西医常规治疗。①阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，批准文号：国药准字20171021）口服，每次100 mg，每日1次；②阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H20051408）口服，每次20 mg，每日1次。疗程为30 d。

1.5.2 试验组在对照组常规治疗的基础上加用注射用鹿瓜多肽静滴治疗。用法：0.9%氯化钠注射液250 mL+注射用鹿瓜多肽（黑龙江迪龙制药有限公司，批准文号：国药准字H20051051，规格：8 mg/支，10支/盒）24 mg静脉滴注，每日1次，疗程为30 d。

1.6 观察指标及疗效判定标准

1.6.1 观察指标观察2组患者治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、改良版RANKIN量表（MRS）[3-4]、Barthel指数（BI）[5]评分的变化情况。

1.6.2 疗效判定标准以NIHSS评分为依据，并根据1995年全国第四届脑血管病会议修订的脑卒中患者临床疗效评定标准判定疗效[3]。功能缺损评分减少率=（治疗前评分－治疗后评分）/治疗前评分×100%。基本痊愈：功能缺损评分减少91%～100%，病残程度为0级；显著进步：功能缺损评分减少46%～90%，病残程度为1～3级；进步：功能缺损评分减少18%～45%；无变化：功能缺损评分减少17%左右；恶化：功能缺损评分减少或增多18%以上；死亡。

1.7 统计方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料以均数±标准差（）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较试验组30例患者中，男18例，女12例；平均年龄（62.77±9.39）岁；平均病程（1.83±0.71）个月。对照组30例患者中，男19例，女11例；平均年龄（59.13±10.59）岁；平均病程（1.81±0.52）个月。2组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后NIHSS评分比较表1结果显示：治疗前，2组患者NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者NIHSS评分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且治疗组对NIHSS评分的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组患者治疗前后NIHSS评分比较Table 1 Comparison of NIHSS scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

治疗后3.73± 2.72①②4.77±2.65①组别试验组对照组N/例30 30治疗前6.73±3.60 6.30±3.40

2.3 2组患者治疗前后BI评分比较表2结果显示：治疗前，2组患者BI评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者BI评分均较治疗前明显升高（P＜0.01），且治疗组对BI评分的升高作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组患者治疗前后BI评分比较Table 2 Comparison of BI scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

治疗后80.50± 24.05①②73.83±27.19①组别试验组对照组N/例30 30治疗前60.17±31.00 67.50±31.78

2.4 2组患者治疗前后MRS评分比较表3结果显示：治疗前，2组患者MRS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者MRS评分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且治疗组对MRS评分的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组患者治疗前后MRS评分比较Table 3 Comparison of MRS scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

治疗后1.90± 1.30①②2.47±1.17①组别试验组对照组N/例30 30治疗前2.97±1.38 2.67±1.24

2.5 2组患者NIHSS评分疗效比较表4结果显示：治疗1个月后，试验组的总有效率为80.00%，对照组为63.33%；组间比较，试验组的总体疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组患者NIHSS评分疗效比较Table 4 Comparison of efficacy evaluated with NIHSS scores in the two groups after treatment [n/例（p/%）]

3 典型病案

患者曹某，男，75岁。于2019年3月24日无明显诱因下出现头晕、四肢乏力而就诊于当地北海市中医医院，当地医院头颅CT结果提示脑梗塞，予以降糖、降压、改善循环、营养神经、调脂稳斑等对症治疗，患者头晕、四肢乏力未见明显改善，随至本院老年病科门诊就诊。现主诉：头晕伴四肢乏力2周。症见：神疲乏力，嗜睡，头晕，严重时天旋地转感，言语不利，视物模糊，四肢乏力，行走不能，口渴喜热饮，大便软，每日7～8次，小便多，夜尿2～3次。其他病史：高血压病史16年，2型糖尿病病史12年，甲状腺结节6年。查体：神清，对答切题，言语欠流利。伸舌居中，示齿正常，右侧鼻唇沟变浅，四肢肌张力正常，双上肢肌力4+级，双下肢肌力3级，指鼻试验欠稳准，生理反射存在，病理征未引出。治疗前NIHSS评分6分，BI评分65分，MRS评分4分。舌脉情况：舌淡红苔薄白，右脉弦紧稍大，右关芤，左脉细紧少神，左尺弱。辅助检查：①本院经颅多普勒（TCD）结果显示：符合脑动脉硬化血流频谱形态改变，基底动脉血流速度明显增快；②头颅MRI结果显示：脑干亚急性脑梗塞，脑白质脱髓鞘，多发性腔隙性脑梗塞。诊断：中风（阳虚型）。

辨证分析：患者为老年男性，因“头晕伴四肢乏力2周”就诊。患者年老体衰，真阳衰弱，加之久病，长期服用药物，更使真阳耗散，阳亏土湿，中气不能四达，下肢经络凝涩不运，卫气梗阻，则四肢乏力、行走不稳。脏腑湿盛，五脏运化尽失，清阳不生，浊阴不降，化生痰浊，堵塞清道，从而导致神疲乏力、嗜睡、头晕，严重时天旋地转感、语言不利等。阳亏中焦虚寒，故喜热饮；温煦运化乏力，故大便软，每日7～8次；肾水寒，肾阳气化不足，膀胱失约，故小便多、夜尿频。阳虚，肾中真阳不足，则左尺脉弱；真阳衰弱，木火升发不利，故左脉细紧少神；金水宣降不畅，则右脉弦紧稍大、右关芤。四诊合参，本病属于“中风”范畴，证属阳虚，病位在脑。

治疗措施：阿司匹林肠溶片口服，每次100 mg，每日1次，连用30 d；阿托伐他汀钙片口服，每次20 mg，每日1次，连用30 d；0.9%氯化钠注射液250 mL+注射用鹿瓜多肽24 mg静滴，每日1次，连用30 d。

随访情况：治疗11 d时，头晕好转，双下肢乏力较前好转，上肢乏力同前，仍言语不利。治疗18 d时，头晕好转，四肢肢乏力改善，以双下肢改善明显。治疗30 d时，精神好，头晕好转，四肢乏力改善明显，上肢握举有力，可自行行走，言语稍含糊，无口渴喜饮，视物好转，纳眠可，大便转硬，每日3次，小便减少，夜尿1～2次；治疗后NIHSS评分1分，BI评分100分，MRS评分1分。

4 讨论

郑钦安提出“众人皆作中风治之，专主祛风化痰不效，余经手专主先天真阳衰损”。何也？缘“真气衰于何部，内邪外邪即在此处窃发”，故提出“治之但扶其真元，内外两邪皆能绝灭，是不治邪而实以治邪，未治风而实以祛风，握要之法也”。可见郑钦安认为中风根源在于“真阳衰损”，治疗之要在于“扶其真元”[6]。其实早于郑氏之前黄元御已经提出“中风者，土湿阳衰，四肢失秉而外感风邪者也”[7]，认为中风根源于“阳亏”。天一生水，在人身为肾，一点真阳寓其中，乃人立命之本，称为真阳，即肾中真阳。故肾水寒则克火，阳衰气化无力致土湿。阳亏土湿，中气不能四达，致使四肢经络，凝涩不运，卫气梗阻，则四肢麻木、干枯。脏腑湿盛，五脏运化尽失，清阳不升，浊阴不降，化生痰浊，堵塞清道，而致神志昏蒙、愚钝，语言謇涩、甚或不能。因此，治疗此证当以扶阳为法。

注射用鹿瓜多肽是由鹿科动物梅花鹿的骨骼和葫芦科植物甜瓜的干燥成熟种子，经分别提取后制成的无菌冻干品，具有“生精补髓、养血益阳、强筋健骨”的功效。《神农本草经》记载：“鹿茸，味甘，温。主......益气强志；生齿；不老。角，主......逐邪恶气；留血在阴中”。《卢氏药物配合阐述》对其作了进一步的阐述：“其角从冬至一阳所发，至夏至而熟，其质根于冲督而生，得生长之气最富，其茸得冲督之精气结合而成......大壮真阳，补益精髓”[8]。鹿乃纯阳之物，其角乃骨的延续，骨为肾精所化，鹿茸、鹿角是督脉的延续，得冲督精气充养而成。督脉乃“诸阳之海”，通一身之阳，故鹿茸可通达冲、督，大壮真阳，填精益髓，充五脏阴阳之本，养气血生化之根，使气行血运，躯体得养；气行则能祛“留血”，故可“逐邪恶气，留血在阴中”。鹿角、鹿茸得生长之气最为丰富，而“头为诸阳之会”，服之可引阳气上行颅脑，且百兽中唯鹿角中有血，“是本能引血至上者”，故鹿茸可引气血上达巅顶，气血汇脑而颅脑得养，故脑络畅行，脑神旺盛，清灵畅达。通过注射鹿瓜多肽，可直接引卫气入营分，较水谷化生营卫之效速，从而快速达到壮真阳、填精髓、行气运血、充养四肢及脑络的作用。

现代药理学研究证实，鹿骨提取物中骨诱导多肽类生物因子包括骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）、转化生长因子β（TGF-β）等，具有多种生物活性，发挥促进细胞有丝分裂及分化与趋化作用[9]。TGF-β1是TGF-β家族中的最重要成员之一，其广泛分布于中枢神经的海马、中央核、杏仁核、中脑、脑桥和延髓网状结构中，具有促进神经再生、延缓神经元死亡、为神经元提供营养和代谢支持、改善突触重塑、参与多种信号转导等作用[10]。Yu Y等[11]在缺血性脑卒中模型实验中发现TGF-β1可缩小梗死灶面积，保护脑组织。BMPs也属于TGF-β超家族，是一类具有多向调节作用的生长因子，对心脏、神经系统的发育、形成、修复均起重要的调节作用[12]。在神经系统发育期，BMPs调节神经管、神经元、胶质细胞的分化与形成。神经干细胞早期主要分化为神经元，晚期主要分化为胶质细胞[13]。星型胶质细胞是中枢神系统内含量最多的胶质细胞，成熟的星形胶质细胞在建立血—脊髓屏障，维持神经元胞外离子浓度的隐定（尤其是K+和Ca+），神经递质再摄取（如谷氨酸等）以及神经元的支持、营养、绝缘中发挥重要作用[14]。成年期神经系统损伤时，BMPs信号促进小胶质细胞、星型胶质细胞的激活[15]，抑制少突胶质细胞分化，从而达到促进神经修复的作用。研究[16]还表明，鹿骨蛋白特异富集到了氧化还原、嘌呤核苷酸合成、细胞组分组装、蛋白定位、低密度脂蛋白受体代谢、黑质体发育、血管再生、RNA剪切、细胞凋亡信号通路调节等过程。这些研究均为注射用鹿瓜多肽治疗脑梗死提供了理论依据。

本研究结果表明，治疗1个月后，试验组基于NIHSS评分的总体疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。同时，试验组和对照组患者的NIHSS评分及MRS评分均较治疗前明显降低，BI评分均较治疗前明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.01），且试验组对NIHSS评分和MRS评分的降低作用及对BI评分的升高作用均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。综上所述，在常规治疗基础上联合注射用鹿瓜多肽对脑梗死患者有显著疗效，该研究结果为治疗脑梗死提供了新的方法和思路，值得临床借鉴和推广。但目前对注射用鹿瓜多肽治疗脑梗死还缺乏更充分的临床和实验研究，值得今后进一步深入研究。