耳穴电针治疗2型糖尿病合并脑卒中后抑郁症的疗效观察

2020-03-21邵洪伟

广州中医药大学学报 2020年3期

邵洪伟

（辽宁中医药大学附属第四医院门诊，辽宁沈阳 110101）

近年来，2型糖尿病已经成为脑卒中发病的独立高危因素，该病可明显地提高脑卒中的发病率。研究[1]表明，在5年内，超过30%的脑卒中患者并发脑卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）。PSD发病与糖尿病及抑郁症状关系密切[2]，合并有PSD会严重影响脑卒中患者的预后[3]。PSD使脑卒中患者的短期（12～24个月）、长期（5～10年）死亡率、自杀观念显著增加，因此，尽早干预和治疗PSD患者，降低死亡发生率显得尤为重要。导致该病抑郁症状的发病机制有多种因素，如脑组织氧化应激损伤、兴奋性氨基酸性中毒、炎症反应、异常能量代谢等均会对神经递质产生影响，其中，基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、可溶性细胞间粘附分子（sICAM-1）、活性氧（ROS）表达水平在PSD发病中起到重要作用。目前，有许多运用针灸疗法治疗PSD的临床研究，但关于运用耳穴电针方法治疗2型糖尿病合并PSD的研究较少。本研究观察耳穴电针治疗2型糖尿病合并脑卒中后抑郁的临床疗效及血清MMP-9、sICAM-1、ROS表达水平与抑郁程度、日常活动能力的相关性，并探讨其治疗机制，以期为临床改善脑卒中患者抑郁症状提供理论依据，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组

选取2016年8月至2018年12月辽宁中医药大学附属第四医院收治的80例2型糖尿病合并PSD患者为研究对象。按随机数字表将患者随机分为观察组和对照组，每组各40例。本研究获医院伦理委员会审议通过。

1.2 诊断标准

西医诊断标准参照中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》[4]的诊断标准，符合脑卒中后抑郁（PSD）临床实践中国专家共识标准（2016年）[5]。中医辨证标准参照《中医病证诊断疗效标准》[6]制定。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准；②40岁＜年龄＜65岁；③病程＜3个月；④自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准

①混合性发作的患者：脑卒中为出血性及缺血性混合发作；②有自杀倾向、其他精神疾病史的患者；③合并有近期大手术史、脑外伤、严重外伤、短暂性脑缺血发作、严重肝肾功能障碍、血液系统疾病、感染、意识障碍的患者；④在躯体疾病治疗过程中发生抑郁症状的患者；⑤患者抑郁症状由亲人离丧引起或某种物质引起；⑥处于妊娠期或哺乳期的女性患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组给予以盐酸氟西汀胶囊（上海中西制药有限公司，批准文号：国药准字H19980114）晨起早饭前口服，每次20 mg，每日1次，连续治疗6周。

1.5.2 观察组在对照组治疗的基础上联合应用耳穴电针疗法治疗。具体操作如下：使用75%医用酒精对患者外耳进行消毒，采用一次性毫针（华佗牌承臻紫铜柄一次性毫针，规格：0.27 mm×15 mm），针刺耳穴心、肝、肾、脑干、神门，每次一侧耳穴，两耳隔日进行交替取穴；以耳部有酸胀麻木感、针尖稍刺破软骨后为宜。采用G6805-Ⅱ电针治疗仪，加用脉冲电流于心、神门两穴进行刺激，输出电位器调至“0”位后将2根导线接到相应腧穴针柄上，然后打开电源，选择有节律地时断时续自动出现的组合断续波，频率15 Hz，慢慢调高强度，以患者耐受为度，通电30 min。每日治疗1次，1周治疗6次，连续治疗6周。

1.6 观察指标

1.6.1 血清MMP-9、sICAM-1水平和单核细胞ROS测定治疗前后，分别采集患者清晨空腹外周肘静脉血5 mL，经离心处理后分离血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清MMP-9、sICAM-1水平。治疗前后，分别采集患者肝素抗凝血2 mL，使用淋巴细胞分离液分离单核细胞，进行单核细胞ROS测定。乙酰乙酸双氯荧光素（DCFH-DA）属于非极性衍生物，当DCFH-DA被细胞摄入后，经酯酶作用生成DCFH，DCFH无法透过细胞膜，当细胞内存在过氧化物时，可迅速与DCFH作用生成双氯荧光素（DCF），可产生高强度荧光。使用PBS清洗3遍分离出的外周血单核细胞，DCFH-DA被ROS氧化成DCF的程度可反应出ROS的含量，通过流式细胞仪检测DCF荧光的生成情况。

1.6.2 日常生活活动能力评分 2组患者均于治疗前及治疗3、6周后进行改良Barthel指数（MBI）评分，评估日常活动能力及神经功能缺失情况，由康复科及神经内科医师共同参与评定，取两者总分的平均值。

1.6.3 汉密尔顿抑郁量表评分 2组患者均于治疗前及治疗3、6周后进行汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）评分[7]。本量表有17项因子，由经过培训的2名评定者对患者进行HAMD联合检查，一般采用交谈与观察的方式，2名评定者分别在治疗前后进行独立评分，评价病情的严重程度及治疗效果。正常：总分＜8分；可能有抑郁症：8分≤总分＜20分；肯定有抑郁症：20分≤总分＜35分；严重抑郁症：总分≥35分。总分越高代表病情越重。

1.6.4 抗抑郁药副反应量表评分 2组患者均于治疗后进行抗抑郁药副反应量表（rating scale for side effects，SERS）评定。量表共有14项症状组成，如头晕、震颤、躯体疲倦、睡眠障碍、头痛等，应用0～4级评分法，评分越高代表副作用越显著。

1.7 疗效判定标准

根据HAMD评分减分率评价疗效。治愈：HAMD评分减分率≥75%；显效：50%≤HAMD评分减分率＜70%；有效：25%≤HAMD评分减分率＜50%；无效：HAMD评分减分率＜25%。HAMD量表评分减分率=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.8 统计方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用Ridit分析。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较

观察组40例患者中，男23例，女17例；年龄48～64岁，平均（54.36±6.31）岁；病程15～35 d，平均（19.34±4.37）d。对照组40例患者中，男25例，女15例；年龄45～65岁，平均（54.64±8.21）岁；病程16～29 d，平均（18.28±5.36）d。2组患者的性别、年龄、病程等一般情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较

表1结果显示：观察组总有效率为90.00%，对照组为75.00%。观察组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 2组患者治疗前后HAMD评分比较

表2结果显示：治疗前，2组患者HAMD评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3周后，观察组的HAMD评分较治疗前明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组的HAMD评分改善不明显，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6周后，2组患者的HAMD评分均较治疗前改善明显，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组在改善HAMD评分方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组患者临床疗效比较Table 1 Comparison of the clinical curative effect in the two groups [n/例（p/%）]

表2 2组患者治疗前后HAMD评分比较Table 2 Comparison of HAMD score of in the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组比较

治疗6周后17.30± 3.85①②21.74±3.06①7.201＜0.001组别观察组对照组N/例40 40 t P治疗前30.32±2.06 29.72±2.01 1.423 0.157治疗3周后21.52±3.56①29.33±2.41 12.169＜0.001

2.4 2组患者治疗后SERS评分比较

表3结果显示：治疗3、6周后，观察组SERS评分较同期对照组降低明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗6周后，观察组的SERS评分与同组治疗3周后评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组的SERS评分与同组治疗3周后评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组患者治疗后SERS评分比较Table 3 Comparison of SERS score of in the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.05，与对照组比较；②P＜0.05，与治疗3周后比较

组别观察组对照组N/例40 40 t P 治疗3周后2.72±1.16①4.28±1.27 5.727＜0.001治疗6周后2.81±1.49①5.79±1.25②10.259＜0.001 0.298 5.823 0.765＜0.001 t P

2.5 2组患者治疗前后MBI评分比较

表4结果显示：治疗前，2组患者MBI评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3、6周后，2组患者的MBI评分较治疗前均明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组在改善MBI评分方面均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组患者治疗前后MBI评分比较Table 4 Comparison of MBI score of in the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组同期比较

治疗6周后50.55± 7.59①②63.26±7.64①组别观察组对照组N/例40 40治疗前22.36±4.05 24.23±4.23治疗3周后35.38± 5.62①②46.37±6.61①

2.6 2组患者治疗前后血清MMP-9、sICAM-1、ROS水平比较

表5结果显示：治疗前，2组患者血清MMP-9、sICAM-1、ROS水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗3周后，2组患者血清MMP-9和ROS水平均明显改善，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组血清sICAM-1水平明显改善（P＜0.05），且在改善血清sICAM-1水平方面明显优于对照组（P＜0.05）；对照组血清sICAM-1水平稍有改善，但差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗6周后，2组患者血清MMP-9、sICAM-1、ROS水平均明显改善，差异均有统计学意义（P＜0.05）；且观察组在改善血清MMP-9、sICAM-1、ROS水平方面均明显优于对照组（P＜0.05）。

2.7 2组患者血清MMP-9、sICAM-1、ROS水平与MBI评分结果相关性分析

表6结果显示：2组患者MMP-9、sICAM-1、ROS与MBI评分情况均呈负相关变化（P＜0.05或P＜0.01）。

2.8 2组患者血清MMP-9、sICAM-1、ROS水平与HAMD评分结果相关性分析

表7结果显示：2组患者MMP-9、sICAM-1、ROS表达水平与HAMD评分情况呈正相关变化（P＜0.05或P＜0.01）。

3 讨论

脑卒中后抑郁（PSD）是指患者发生脑卒中后出现的一系列抑郁症状，主要临床特征如兴趣缺失、情绪低落等。该病常见于脑卒中发病后，属于可经治疗好转的情感障碍综合征，可同时伴有相应的躯体症状，PSD的发生与糖尿病关系密切[8]。PSD症状可通过抗抑郁药物治疗得到改善，但同时伴有各种不良反应，临床治疗受到明显限制。因此，临床上需要找到减轻不良反应，提高疗效的治疗方法。针灸治疗具有安全性高、疗效确切的特点，常应用于脑卒中后的治疗。研究[8]显示，运用针灸治疗PSD可有效减轻抑郁症状，疗效优于单纯应用抗抑郁药治疗。有研究对糖尿病并发症如视网膜病变、动脉粥样硬化（AS）进行观察，内皮细胞可因高血糖状态出现一系列的病理变化[9]，脑血管系统中可利用葡萄糖转运体-1（Glut-l）在内皮细胞内转运葡萄糖[10]。Glut-l对胰岛素作用不敏感，可不断地从细胞外转运葡萄糖至内皮细胞内，损伤内皮。超微结构数据表明，缺血后高糖内皮细胞线粒体出现异常形态，提示脑卒中后神经及内皮细胞会因高糖状态影响受到严重损伤，进而影响神经递质调节。目前，关于针灸治疗2型糖尿病合并PSD的研究资料较少，耳穴电针疗法治疗该类疾病的资料更少。

表5 2组患者治疗前后血清MMP-9、sICAM-1、ROS水平比较Table 5 Comparison of the serum MMP-9，sICAM-1 and ROS levels in the two groups before and after treatment （）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别观察组对照组ROS 57.38±7.02 46.58±7.56①29.11± 7.12①②56.83±9.23 48.42±8.71①38.44±4.13①N/例40 40 40 40 40 40时间治疗前治疗3周后治疗6周后治疗前治疗3周后治疗6周后MMP-9[ρ/（μg·L-1）]402.31±93.51 296.53±56.32①104.62± 61.29①②399.26±91.37 301.28±62.47①152.81±42.53①sICAM-1[ρ/（ng·L-1）]352.19±26.42 314.26± 22.05①②246.37± 20.14①②353.94±26.59 349.81±20.31 281.95±21.25①

表6 2组患者MMP-9、sICAM-1、ROS水平与MBI评分结果相关性分析Table 6 The analysis results of correlation MMP-9，sICAM-1 and ROS levels with MBI score in the two groups

表7 2组患者MMP-9、sICAM-1、ROS水平与HAMD评分相关性分析Table 7 The analysis results of correlation MMP-9，sICAM-1 and ROS levels with HAMD score in the two groups

电针疗法是指通过针刺相应的穴位并得气后，在针上施以人体可感应的微量生物电进行穴位刺激的治疗方法。对头部穴位予以电针刺激可产生持续抗抑郁效应，且可显著提高5-羟色胺再摄取抑制剂或其他抗抑郁药的药理效应[11]。随机单盲对照试验研究[12]证实，电针配合体针可作为治疗PSD的首选方法。有相关研究[13]证明，抗抑郁药配合耳针治疗脑血管疾病，可有效促进神经功能恢复，减轻抑郁症状，同时减少药物产生的不良反应。临床针灸治疗PSD的穴位选取，多从肝、肾、心神、脑神等方面出发[14]。本研究穴位选取以耳穴肝、肾、心、脑干、神门为主。脑干穴具有安神、健脑、镇静的功效；神门穴中的神指心神，心藏神，通过针刺神门穴可起到安神定志的功效；肝穴可安神养血、调节情志、疏肝理气；心穴具有通脉养血、宁心安神的功效；肝属木，主藏血，肾属水，主藏精，水生木，精血互生，肝血可因肾精亏虚而生成不足，因此，配合肾穴可起到滋补肾阴助肝血的功效。

本研究通过HAMD评分改善情况及其减分率来评估耳穴电针治疗该病的疗效，以SERS评分结果反映盐酸氟西汀胶囊治疗出现的不良反应情况。结果显示，治疗3周后，通过耳穴电针干预，患者抑郁症状开始改善，而对照组患者抑郁症状改善不明显，提示与单用抗抑郁药比较，联合应用耳穴电针治疗PSD可显著缩短起效时间；治疗6周后，观察组HAMD评分结果较对照组显著降低，提示配合耳穴电针治疗改善抑郁症状优于单纯服用盐酸氟西汀胶囊治疗，也证明应用耳穴电针可产生持久抗抑郁效应。治疗3、6周后2组SERS评分比较，观察组显著降低，并且观察组治疗3周后评分结果与治疗6周后较接近，而对照组治疗6周后的评分结果高于治疗3周后，证明通过耳穴电针干预可显著减轻服用盐酸氟西汀胶囊产生的不良反应。动脉粥样硬化斑块纤维帽部分主要由细胞外基质构成，而基质金属蛋白酶（MMPs）为体内主要降解细胞外基质的重要蛋白酶，其酶活性依赖Zn2+而发挥生理作用，其中对AS斑块稳定性有重要影响作用的MMPs为MMP-9。研究[15]表明，高血糖状态下机体血清MMP-9水平也明显升高，内皮细胞结构受损，神经传导功能受到影响而出现异常，血清MMP-9水平与脑卒中病情的严重程度、预后显著相关。因此，糖尿病患者血清MMP-9水平异常增高可作为合并出现PSD的重要参考指标。较多研究证实，血管细胞内sICAM-1的表达水平可作为证实AS性损害存在、诊断微血管疾病的标志物。sICAM-1可介导内皮细胞内的白细胞粘附、滚动，从而聚集、激活白细胞，进一步释放出炎症介质对内皮造成损伤，易形成血栓，导致局部脑组织缺血损伤神经功能，加重病情并诱发PSD[16]。高血糖能够通过多种调节途径增强机体内的氧化应激程度[17]，促进细胞线粒体电子传递链途径释放ROS，可对三磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）活性产生抑制作用，进一步激活与糖尿病微血管并发症相关的所有信号传导通路，包括形成糖基化终产物、己糖胺、多元醇、蛋白激酶C通路等。ROS水平升高可通过多种反应机制增加过氧化亚硝酸盐的合成含量，进而提高硝化酪氨酸水平，损伤DNA结构，促进糖尿病微血管并发症的发生发展，造成脑神经的严重损伤。本研究结果显示，2组患者治疗后血清MMP-9、sICAM-1、ROS水平均明显降低，且观察组改善更明显（P＜0.05），提示通过耳穴电针治疗可明显下调3个指标的表达水平，减轻对脑组织及中枢神经系统的损伤，减轻抑郁症状。并且相关性分析表明，2组患者MMP-9、sICAM-1、ROS表达水平与MBI的评分呈负相关变化（P＜0.05或P＜0.01）；2组患者MMP-9、sICAM-1、ROS表达水平与HAMD评分呈正相关变化（P＜0.05或P＜0.01）。表明MMP-9、sICAM-1、ROS表达水平可以反映机体抑郁症状的严重程度及日常活动能力的水平，也表明MMP-9、sICAM-1、ROS相关因子在2型糖尿病合并PSD抗抑郁发病机制中发挥重要的作用。通过针灸刺激能够使大脑广泛区域形成网络联系并产生反应，包括认知感觉处理、情感共鸣、躯体感觉等[18]。针刺治疗脑卒中患者可明显改善某些神经功能缺损症状，其临床疗效已得到证实[19]。其机制可能是通过耳穴电针治疗能有效调节MMP-9、sICAM-1、ROS相关因子水平，减轻大脑内皮细胞及神经损伤，进而调节脑组织中单胺类神经递质多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺的含量表达，进一步减轻抑郁症状[20]。因此，耳穴电针可能是通过调节2型糖尿病合并PSD患者体内相关调节因子水平进而影响单胺类神经递质的平衡，从而起到抗抑郁的作用，这一作用机制还有待进一步的研究证实。

综上所述，耳穴电针配合抗抑郁药物治疗在改善2型糖尿病合并PSD患者日常活动能力方面优势明显，可加快抗抑郁作用，提高疗效，改善生活质量，同时减轻盐酸氟西汀胶囊治疗产生的不良反应。其作用机制可能为通过耳穴电针治疗，干预体内相关疾病因子调节，下调MMP-9、sICAM-1、ROS等有害性因子表达水平，进而改善脑组织中单胺类神经递质多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺的异常表达，有效改善抑郁症状，从而促进患者日常生活能力的恢复。