国产之光

徐兵河 戴君卓

癌症是我们生活中不愿意听到但是常常被提及的疾病，大多数人都谈癌色变。对于女性来说，乳腺癌是常见的恶性肿瘤之一。近年来，乳腺癌的发病率每年都在上升，并且呈现年轻化趋势，其病死率在女性恶性肿瘤患者中仅次于肺癌。乳腺癌患者可按不同标准进行分类治疗，其中有一类患者（约占20%）过度表达人类表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor， HER）-2基因，被称为HER-2阳性患者。这类患者所患的乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后差、易发生转移，十分凶险，因此患者生存率也较低。为了治疗这类乳腺癌，相关药物不断被研发，比如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼等，其中由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授团队自主研发的小分子靶向药吡咯替尼在治疗HER-2阳性患者方面取得了良好的临床效果，为HER-2阳性的乳腺癌患者带来了福音。

吡咯替尼是什么

吡咯替尼是一种针对HER-2阳性乳腺癌患者的小分子酪氨酸酶抑制剂，也是一种靶向药。所谓靶向药，顾名思义就是指这个药物能够精准地针对病变部位，减少对其他正常组织、细胞的伤害。徐兵河教授团队通过开展临床试验发现，吡咯替尼联合卡培他滨（一种化疗药物）的治疗方案显著优于拉帕替尼联合卡培他滨的传统治疗方案，能显著提高HER-2阳性乳腺癌晚期的治疗效果，显著延长晚期患者生存时间，并且安全性好，是乳腺癌晚期患者的救命药。

相比于前面提到的针对HER-2阳性患者的几种靶向药，吡咯替尼的优势有四方 面：

第一，其可用于其他靶向药耐药的乳腺癌患者。耐药是指长期使用某种药物后，患者的治疗效果变差甚至没有效果。癌症中耐药性的产生可能与癌细胞的变异及进化有关，是一件非常棘手的事情。研究表明在曲妥珠单抗耐药的乳腺癌肝转移患者中，采用吡咯替尼联合化疗进行治疗，患者疾病得到了有效的缓解[1]。

第二，吡咯替尼作为小分子靶向药可以通过血脑屏障。血脑屏障是位于大脑中一种复杂屏障，主要由脑毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞的终足、周细胞和基底膜等结构组成，起到限制血液和脑组织物质交换、维持神经元微环境相对稳定的作用。因为血脑屏障的存在，在通常情况下只有脑组织所需的营养物质可以通过屏障进入大脑，有损脑组织的物质被限制进入，但某些药物也因此被阻挡在大脑外。乳腺癌晚期易发生转移，其中便包括脑转移，大分子靶向药物无法通过血脑屏障，因此无法进入大脑杀伤癌细胞，而吡咯替尼能够通过血脑屏障的能力为HER-2阳性乳腺癌晚期脑转移的患者带来希望。研究证实，针对HER-2阳性乳腺癌脑转移的患者，吡咯替尼联合放疗、化疗具有抗肿瘤的活性，从而在一定程度上延长了乳腺癌晚期患者的生存期限。

第三，吡咯替尼引起的不良反应较轻微且可控制。经过临床研究显示，吡咯替尼引起的最常见的不良反应是腹泻，与某些化疗药物及靶向药导致的心功能不全、肝肾损伤相比，这种不良反应属于可接受的范围，并且吡咯替尼导致的腹泻大多可通过药物进行预防控制。

第四，吡咯替尼由我国自主研发，价格相对便宜且已纳入医保。吡咯替尼在2019年经过谈判纳入国家医保目录，2020年1月开始生效，进入医保的吡咯替尼最大降价幅度达到66.3%，极大地减轻了HER-2阳性乳腺癌患者的经济负担。

吡咯替尼的其他用途

虽然吡咯替尼目前主要用于治疗HER-2阳性的乳腺癌患者，但是针对其他癌症，吡咯替尼也有很大的应用潜力，比如胆囊癌[2]和胃癌[3]。

胆囊癌的发病率在消化系统中排名第六，具有较高的病死率。近年来，我国胆囊癌的发病率呈上升趋势，但胆囊癌在早期没有特殊的临床症状，诊断起来比较困难，容易被忽略，往往发现时已处于晚期，且常伴有远处转移，无法进行手术。因此，药物治疗成为了胆囊癌的主要治疗手段，寻找新药对于胆囊癌的防治有着重要的临床意义。研究表明，HER-2基因的表达异常可能在胆囊癌的发生、发展中有着重要作用，作为HER-2基因抑制剂，吡咯替尼在体外能够抑制胆囊癌细胞增殖、迁移和侵袭，并且能够通过促进凋亡来发挥细胞杀伤的作用，有望成为治疗胆囊癌的分子靶向药物。

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤。我国是胃癌高发国家，发病和死亡例数大约占到了全世界的50%，疾病负担十分沉重。和乳腺癌一样，在胃癌患者中，也存在一类患者，他们的HER-2基因过度表达，被称为HER-2阳性胃癌患者。实验表明，HER-2基因表达状态不同的胃癌细胞对于吡咯替尼的敏感性不同，即HER-2表达量越高的胃癌细胞在增殖方面受吡咯替尼的抑制越强。此外，吡咯替尼还能够提高HER-2高表达的胃癌细胞对于放疗的敏感性，为胃癌的放射性治疗提供了新的辅助方向。

吡咯替尼如何在人体中起作用

在《中国临床肿瘤学会乳腺癌指南（2020）》中，吡咯替尼联合卡培他滨治疗方案成为了晚期乳腺癌患者经曲妥珠单抗治疗失败后的最佳选择。那么吡咯替尼究竟具有什么神奇的力量，能够在抗擊乳腺癌方面取得如此好的临床效果？背后的原因与其抗癌的机制是密不可分的。

在介绍吡咯替尼的机制之前，我们先来一起了解一下细胞信号转导。细胞和我们人一样，人与人之间通过语言文字进行沟通、分享与信息传递，从而调整行为共同创建一个和谐的社会环境，人们在这个环境中幸福、健康生活，细胞也如此。细胞生活的环境被称为内环境。细胞之间通过它们特有的“语言文字”进行沟通、分享与信息传递，调节生长发育，从而来维持内环境的相对稳定。这种接受到外来信息，经过“分析思考”后作出相应反应的过程称为细胞信号转导。在细胞信号转导过程中，受体和配体有着十分重要的作用。细胞的表面存在很多受体，这些受体是用于接收外来信息的，配体就是这些外来信息。当配体与受体相结合，信息便传递给了细胞。这个过程十分精密复杂，受基因调控。可当细胞信号传导过程中某一步出现差错，比如信息太多、出现了错误的信息以及细胞无法接受信息时，便可能会影响细胞的基因表达、物质分泌以及细胞的生长生存，甚至导致正常细胞向癌细胞转变（称为“癌变”）。癌变后的细胞与正常细胞一样，其生长也受细胞信号转导的调控。吡咯替尼正是利用这一点来对HER-2阳性的乳腺癌患者进行治疗。

HER-2是细胞膜上人类表皮生长因子受体中的一种，跟它同类的还有HER-1、HER-4等，它们的配体是人类表皮生长因子。这类配体与细胞的分裂、增殖及分化有关。当HER-2与人类表皮生长因子相结合，便可实现调控细胞的生长。前面提到，在HER-2阳性患者中HER-2基因过度表达，也就是在这些乳腺癌细胞膜上HER-2受体的数量多于正常，从而导致癌细胞接受到的生长信息过多，引发癌细胞的过度分裂、增殖及分化，使得HER-2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后差、易发生转移。吡咯替尼通过与HER-1、HER-2以及HER-4共价结合，从而阻断HER-1、HER-2和HER-4（受体）与人类表皮生长因子（配体）结合，抑制乳腺癌细胞的分裂、增殖及分化，并且这种抑制是不可逆的，因此相比于其他可逆的药，吡咯替尼的抑制程度更大，抗癌效果也更好。

随着我国科技实力的不断提高，癌症治疗药物研发领域正慢慢发生着改变。从最初的只能用国外的进口药，到国产仿制药，再到现在的国产创新药，我国的医药水平取得了极大的进步。吡咯替尼的发明以及其对HER-2阳性乳腺癌良好的治疗效果便是一个很好的例子，希望在将来能有越来越多这样的例子出现，造福更多遭受疾患之苦的人 们。

参考文献

[1] 周守兵，刘宇，刘虎，李文娟，金伟，胡丹丹，潘跃银.吡咯替尼联合化疗在曲妥珠单抗耐药乳腺癌肝转移患者中的疗效[J].安徽医学，2020，41（1）：33-35.

[2] 苏婷婷，郑晋，王硕，李永盛，边睿，施伟斌. 吡咯替尼抑制胆囊癌细胞增殖、迁移和侵袭并诱导凋亡的作用研究[J].中国普通外科杂志，2020，29（2）：161-170.

[3]黄婷婷. HER2在胃癌放疗中的作用及其机制研究[D].武汉：华中科技大学，2018.