药物预防关节置换术后静脉血栓栓塞网状Meta分析

张寒　丁昌荣　吕成昱　方源　张永涛　王英振

[摘要]目的应用网状Meta分析方法比较利伐沙班、肝素、阿哌沙班、达比加群酯4种药物预防静脉血栓栓塞（VTE）的临床疗效，以期为临床选择膝关节或髋关节置换术后最佳的VTE预防药物提供指导。

方法以“髋关节置换”、“膝关节置换”、“静脉血栓栓塞”、“VTE”、“利伐沙班”、“肝素”、“阿哌沙班”、“达比加群酯”为关键词，从万方、维普、知网、PubMed、CochraneLibrary和Embase等中英文数据库中检索相关研究性论文，检索时间设定为从数据库建库到2019年5月。提取数据进行网状Meta分析，比较利伐沙班、肝素、阿哌沙班、达比加群酯4种药物预防VTE的临床疗效。

结果共检索到6834篇文献，经过筛选收录了25项研究，包含40438例病人。网状Meta分析显示，利伐沙班预防膝关节或髋关节置换术后VTE的效果优于肝素和达比加群酯，利伐沙班和阿哌沙班预防膝关节或髋关节置换术后VTE的疗效差异无统计学意义（P>0.05），阿哌沙班和达比加群酯预防膝关节或髋关节置换术后VTE的疗效差异也无统计学意义（P>0.05）。由SUCRA曲线预测的药效排序为：利伐沙班>阿哌沙班>达比加群酯>肝素。

结论预防膝关节或髋关节置换术后VTE的推荐药物为利伐沙班和阿哌沙班，其次是达比加群酯和肝素。

[关键词]关节成形术，置换，膝;关节成形术，置换，髋;静脉血栓形成;Meta分析

[中图分类号]R687.42

[文献标志码]A

[文章编号]2096-5532（2020）01-0050-06

膝关节或者髋关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）的预防一直是临床的一大难题。VTE主要包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），给病人带来极大的痛苦甚至会危及生命[1]。目前，临床上应用较多的VET预防药物主要有利伐沙班、肝素、阿哌沙班、达比加群酯等。主要用药途径有皮下注射和口服。但这些药物疗效的优劣在临床上尚没有定论。为帮助医务人员更好地选择预防膝关节或髋关节置换术后VTE的药物，本文检索了从数据库建库到2019年5月发表的相关临床对照研究的论文进行网状Meta分析，比较利伐沙班、肝素、阿哌沙班、达比加群酯4种临床常用的预防VTE药物的疗效，以期为临床选择膝关节或髋关节置换术后VTE预防药物提供循证医学证据。

1资料和方法

1.1检索策略

本次网状Meta分析遵循系统综述与荟萃分析优先报告的条目（PRISMA）扩展声明而进行[2]。检索数据库包括万方、维普、中国知网、PubMed、CochraneLibrary、Embase等，时间设定为从建库到2019年5月。检索使用的中文关键词为“髋关节置换”、“膝关节置换”、“静脉血栓栓塞”、“VTE”、“利伐沙班”、“肝素”、“阿哌沙班”、“达比加群酯”，英文关键词为“hipreplacement”、“kneereplacement”、“venousthromboembolism”、“VTE”、“rivaroxaban”、“heparin”、“apixaban”、“dabigatran”。

1.2文献纳入标准和排除标准

1.2.1纳入标准①研究设计是关于利伐沙班、肝素、阿哌沙班、达比加群酯4种药物中任意2种或3种预防VTE的临床对照试验。②研究对象为接受膝关节或髋关节置换手术的病人，同一研究中不同治疗措施组病人年龄、性别、病程以及病情严重程度差异无统计学意义。③研究的评价指标包括术后VTE的发生率。

1.2.2文献排除标准①文章重复发表。②研究采用除利伐沙班、肝素、阿哌沙班、达比加群酯以外的药物预防VTE。③研究类型非临床对照试验。④研究的评价标准不包含VTE的发生率。⑤病人未接受膝关节或髋关节置换手术。

1.3数据提取和文献质量评估

首先由2名研究者独立地阅读文献摘要，根据纳入、排除标准筛选文献，对筛选后的文献再通过全文阅读进行二次筛选。对取舍意见不统一的文献，由第3位研究者决定。本次Meta分析设计了专用的数据提取表，主要提取文献的作者姓名、发表时间、研究地区、干预措施、样本量、事件发生數、评价指标、随访时间等。纳入文献质量的评估使用改良Jadad量表来完成，从随机序列产生、分配隐藏、盲法、退出或失访等4个方面评价，满分7分，<4分为低质量文献，≥4分为高质量文献。

1.4数据统计分析方法

应用Stata14.0软件进行Meta分析。将提取数据输入软件，绘制利伐沙班、肝素、阿哌沙班、达比加群酯这4种药物术后VTE的发生率对比的证据网络图及各项直接比较与间接比较的贡献图。使用软件计算各治疗措施术后病人VTE发生率比较的RR值及95%CI，根据网状Meta分析森林图判断4种药物预防术后VTE的效果。绘制SUCRA曲线图，根据曲线下面积预测各治疗措施的疗效并将疗效进行排序，SUCRA曲线图曲线下面积越大，表明治疗效果越好。然后使用漏斗图及Begg检验评价纳入文献的发表偏倚，若漏斗图对称则纳入文献不存在发表偏倚，反之则存在发表偏倚;Begg检验P<0.05为存在发表偏倚，反之则不存在发表偏倚。

2结果

2.1纳入文献

总计检索到6834篇文献，经过筛选，最终本次Meta分析共纳入了25篇文献[3-27]。文献纳入流程见图1。

2.2纳入文献的特征

本次纳入的25项研究共包含40438例病人，病人的年龄、性别、病情轻重等差异均无统计学意义（P>0.05）。25项研究均为随机对照试验，使用预防VTE的药物为利伐沙班、肝素、阿哌沙班和达比加群酯，选取的评价标准为膝关节或髋关节置换术后VTE的发生率。各研究随访时间最短21d，最长为3个月。纳入文献基本特征见表1。

2.3网状Meta分析

2.3.1证据网络图4种治疗药物形成了3个之间比较。点与点间有连线，表明两干预药物有直接比较证据，而且节点越大，表明其样本量越大，两点间连线越粗表明相关研究文献越多。无连线表明无直接比较证据。见图2。

2.3.2贡献图本次网状Meta分析中4种药物的疗效直接对比有3组，通过这3组直接对比形成了3组间接对比。3组间接对比的数据来源比重较为一致。见图3。

2.3.4网状Meta分析4种预防VTE的药物形成的6项对比中，利伐沙班的疗效优于肝素和达比加群酯，利伐沙班与阿哌沙班的疗效对比差异无统计学意义，肝素和达比加群酯的疗效对比差异无统计学意义，阿哌沙班和达比加群酯的疗效对比差异无统计学意义，阿哌沙班的疗效优于肝素。见图6。

2.3.5SUCRA疗效排序图利伐沙班、肝素、阿哌沙班、达比加群酯4种药物预防术后VTE疗效的排序为：利伐沙班>阿哌沙班>达比加群酯>肝素。见图7。

3讨论

据统计，人工膝关节置换术后病人不使用预防药物，VTE的发生率为40%～80%;而人工髋关节置换术后不使用预防药物，VTE的发生率为45%～57%[28]。VTE发生的主要原因为：关节置换术后人体处于高凝状态，凝血机制启动，血栓素、纤维蛋白原等促凝物质增多，再加上手术部位组织炎症水肿压迫血管造成局部血流变慢[29]。因此，预防膝关节或髋关节置换术后VTE的发生仅依靠卧床休息、抬高患肢、穿弹力袜等一般治疗措施是不够的，必须给予系统的抗凝治疗[30-32]。目前，临床上较为常用的抗凝措施是给予肝素皮下注射或口服利伐沙班、阿哌沙班和达比加群酯等。

肝素以其生物利用度高、副作用小等优点在临床抗凝治疗中应用较广。但其给药方式为皮下注射，给病人造成了额外的伤害。利伐沙班和阿哌沙班是作用于Xa凝血因子的新型口服药物，通过抑制Xa凝血因子来取得抗凝的效果。但是，利伐沙班因服用剂量不容易计算和控制，因此易造成术后出血。达比加群酯也是一种通过口服途径给药的新型抗凝药物，主要通过特异性阻断凝血酶（Ⅱa因子）活性以达到抗凝效果。对于这4种药物在临床抗凝治疗中应用，目前尚没有统一的指南，4种药物预防术后VTE的疗效也存在争议。

本文对利伐沙班、肝素、阿哌沙班、达比加群酯4种常用的VTE预防药物疗效进行网状Meta分析，结果显示，利伐沙班预防膝关节或髋关节置换术后VTE的疗效最佳。因作用机制相同，利伐沙班与阿哌沙班的疗效对比差异无统计学意义。本文结果还显示，达比加群酯的疗效与肝素和阿哌沙班比较差异无统计学意义，利伐沙班和阿哌沙班的疗效优于肝素。说明沙班类药物预防膝关节或髋关节置换术后VTE的疗效较其他药物更为显著。通过阅读纳入文献，我们发现利伐沙班临床相关出血风险要高于肝素，而达比加群酯和肝素的临床相关出血的风险差异无显著性。

本文贡献图表明，网状Meta分析中形成的3组间接比较的数据来源比重均为50%，较为均衡。漏斗图及Begg检验显示，纳入文献未发现发表偏倚的存在。两项检验的结果说明本次网状Meta分析结果是可靠的。

本次网状Meta分析的优势是纳入了25项研究，包含40438例病人，得到的结论是建立在系统分析及样本量大的基础之上的，较为可靠。但本次研究的局限性也很明显：①在本研究中，因受检索得到文献的限制，仅对亚洲、欧洲和北美膝关节或髋关节置换术后病人的VTE发生率进行了综合分析，因此所得到的结果具有局限性;②纳入文献的质量评价较低，可能会影响到最终结论的可靠性;③尽管通过漏斗图未发现明显发表偏倚，但不排除潜在发表偏倚的存在。

综上所述，本次网状Meta分析系统客观地对4种药物预防膝关节或髋关节置换术后VTE的疗效进行了评价，结果显示利伐沙班和阿哌沙班预防膝关节或髋关节置换术后VTE的疗效较好，其次是达比加群酯和肝素。因此，在预防膝关节或髋关节置换术后VTE的治疗中，推荐首选药物为利伐沙班和阿哌沙班，其次是达比加群酯和肝素。但由于本研究存在局限性，结论需要更多高质量的随机对照试验进一步证实。

[参考文献]

[1]GMEZ-OUTESA，TERLEIRA-FERNNDEZAI，LECUMBERRIR，etal.Causesofdeathinpatientswithvenousthromboembolismanticoagulatedwithdirectoralanticoagulants：asystematicreviewandMeta-analysis[J].SeminarsinThrombosisandHemostasis，2018，44（4）：377-387.

[2]HUTTONB，SALANTIG，CALDWELLDM，etal.ThePRISMAextensionstatementforreportingofsystematicreviewsincorporatingnetworkmeta-analysesofhealthcareinterventions：checklistandexplanations[J].AnnalsofInternalMedicine，2015，162（11）：777-784.

[3]秦礎强，张亮，张志，等.不同方法对全髋关节置换术后病人静脉血栓栓塞预防效果的比较[J].中国血管外科杂志（电子版），2016，4（4）：299-302.

[4]张开放，郭忠卫，宋焕瑾.利伐沙班和低分子量肝素钙在人工关节置换术后预防深静脉血栓形成的效果比较[J].中国康复理论与实践，2011，17（12）：1148-1151.

[5]章水均，毕擎，顾海峰，等.利伐沙班与低分子肝素对髋关节置换术后并发症的影响[J].中国现代应用药学，2013，5（5）：537-541.

[6]邢贞武，余德涛，邢祯全，等.利伐沙班与低分子肝素钙预防全髋关节置换术后深静脉血栓的效果比较[J].中国药房，2017（23）：3247-3250.

[7]邓训训，耀光.利伐沙班预防43例老年髋关节术后下肢深静脉血栓[J].上海医药，2016，37（1）：25-27，54.

[8]黄绍贤，卢家灵，徐鸿育.利伐沙班预防髋关节置换术后下肢深静脉栓塞80例[J].廣西医学，2011，33（1）：41-43.

[9]林树跃.利伐沙班预防人工全髋关节置换术后静脉血栓栓塞症的疗效分析[J].齐齐哈尔医学院学报，2012，33（22）：3088-3089.

[10]邓迎杰，宋玉成，方锐，等.利伐沙班预防膝关节置换术后深静脉血栓形成50例疗效及安全性评价[J].中国药业，2015，24（22）：61-62.

[11]ERIKSSONBI，BORRISLC，DAHLOE，etal.Aonce-daily，oral，directFactorXainhibitor，rivaroxaban（BAY59-7939），forthromboprophylaxisaftertotalhipreplacement[J].Circulation，2006，114（22）：2374-2381.

[12]LASSENMR，RASKOBGE，GALLUSA，etal.Apixabanversusenoxaparinforthromboprophylaxisafterkneereplacement（ADVANCE-2）：arandomiseddouble-blindtrial[J].Lancet，2010，375（9717）：807-815.

[13]RASKOBGE，GALLUSAS，PINEOGF，etal.Apixabanversusenoxaparinforthromboprophylaxisafterhiporkneereplacement：pooledanalysisofmajorvenousthromboembolismandbleedingin8464patientsfromtheADVANCE-2andADVANCE-3trials[J].TheJournalofBoneandJointSurgery.BritishVolume，2012，94（2）：257-264.

[14]LASSENMR，GALLUSA，RASKOBGE，etal.Apixabanversusenoxaparinforthromboprophylaxisafterhipreplacement[J].TheNewEnglandJournalofMedicine，2010，363（26）：2487-2498.

[15]ERIKSSONBI，DAHLOE，ROSENCHERN，etal.Dabi-

gatranetexilateversusenoxaparinforpreventionofvenousthromboembolismaftertotalhipreplacement：arandomised，double-blind，non-inferioritytrial[J].Lancet，2007，370（9591）：949-956.

[16]FRIEDMANRJ，DAHLOE，ROSENCHERN，etal.Dabigatranversusenoxaparinforpreventionofvenousthromboembolismafterhiporkneearthroplasty：apooledanalysisofthreetrials[J].ThrombosisResearch，2010，126（3）：175-182.

[17]ERIKSSONBI，BORRISLC，DAHLOE，etal.Dose-escalationstudyofrivaroxaban（BAY59-7939）-anoral，directFactorXainhibitor-forthepreventionofvenousthromboembolisminpatientsundergoingtotalhipreplacement[J].ThrombosisResearch，2007，120（5）：685-693.

[18]KAKKARAK，BRENNERB，DAHLOE，etal.Extendeddurationrivaroxabanversusshort-termenoxaparinforthepreventionofvenousthromboembolismaftertotalhiparthroplasty：adouble-blind，randomisedcontrolledtrial[J].Lancet，2008，372（9632）：31-39.

[19]TURPIEAG，FISHERWD，BAUERKA，etal.BAY59-7939：anoral，directfactorXainhibitorforthepreventionofvenousthromboembolisminpatientsaftertotalkneereplacement.aphaseⅡdose-rangingstudy[J].JThrombHaemost，2005;3：2479-2486.

[20]ERIKSSONBI，DAHLOE，ROSENCHERN，etal.Oraldabigatranetexilatevs.subcutaneousenoxaparinforthepreventionofvenousthromboembolismaftertotalkneereplacement：theRE-MODELrandomizedtrial[J].JThrombHae-most，2007，5：2178-2185.

[21]ERIKSSONBI，DAHLOE，HUOMH，etal.Oraldabigatranversusenoxaparinforthromboprophylaxisafterprimarytotalhiparthroplasty（RE-NOVATEⅡ*）.Arandomised，double-blind，non-inferioritytrial[J].ThrombosisandHaemostasis，2011，105（4）：721-729.

[22]ERIKSSONBI，BORRISL，DAHLOE，etal.Oral，directFactorXainhibitionwithBAY59-7939forthepreventionofvenousthromboembolismaftertotalhipreplacement[J].JournalofThrombosisandHaemostasis：JTH，2006，4（1）：121-128.

[23]RE-OBILIZEWritingCommittee，GINSBERGJS，DAVIDSONBL，etal.OralthrombininhibitordabigatranetexilatevsNorthAmericanenoxaparinregimenforpreventionofvenousthromboembolismafterkneearthroplastysurgery[J].TheJournalofArthroplasty，2009，24（1）：1-9.

[24]ERIKSSONBI，BORRISLC，FRIEDMANRJ，etal.Riva-roxabanversusenoxaparinforthromboprophylaxisafterhiparthroplasty[J].NewEnglandJournalofMedicine，2008，358（26）：2765-2775.

[25]LASSENMR，AGENOW，BORRISLC，etal.Rivaroxabanversusenoxaparinforthromboprophylaxisaftertotalkneearthroplasty[J].TheNewEnglandJournalofMedicine，2008，358（26）：2776-2786.

[26]TURPIEAG，LASSENMR，DAVIDSONBL，etal.Riva-roxabanversusenoxaparinforthromboprophylaxisaftertotalkneearthroplasty（RECORD4）：arandomisedtrial[J].Lancet，2009，373（9676）：1673-1680.

[27]LASSENMR，DAVIDSONBL，GALLUSA，etal.Theefficacyandsafetyofapixaban，anoral，directfactorXainhibitor，asthromboprophylaxisinpatientsfollowingtotalkneereplacement[J].JournalofThrombosisandHaemostasis：JTH，2007，5（12）：2368-2375.

[28]RATHBUNS.TheSurgeonGeneralscalltoactiontopreventdeepveinthrombosisandpulmonaryembolism[J].Circulation，2009，119（15）：e480-e482.

[29]何俊.關节置换术术后应用利伐沙班和依诺肝素的安全性和有效性的Meta分析[D].扬州：扬州大学，2017.

[30]张杰，陈平，荣冬明，等.人工关节置换术后并发深静脉血栓形成的危险因素评估[J].中国矫形外科杂志，2016，24（11）：1001-1005.

[31]林清江，魏吟秋.利伐沙班对比依诺肝素预防关节置换术后深静脉血栓形成的疗效及安全性评价[J].中外医学研究，2017，15（31）：57-59.

[32]冯湧，马文泽，于学超，等.利伐沙班和低分子肝素预防老年关节置换术后下肢深静脉血栓的比较研究[J].现代药物与临床，2018，56（2）：376-381.

（本文编辑 黄建乡）