重症患者替考拉宁血药谷浓度监测与回顾性分析

张洪玲， 黄 玲， 廖艳军， 黄秀婷， 林天来

替考拉宁(teicoplanin)是游动放线菌属发酵产生的一种可通过抑制细菌细胞壁合成从而起到抑菌效果的糖肽类抗生素，主要用于治疗革兰阳性菌感染[1]。作为时间依赖性抗菌药物，其杀菌曲线相对平缓，具有明显的抗生素后效应，血药浓度与疗效存在密切关系[2]。目前对替考拉宁最优负荷剂量未达成共识，越来越多证据显示，临床应用过程中应注意足量、个体化给药[3]。本研究回顾性分析67例重症患者替考拉宁的血药谷浓度(Cmin)分布情况、达标率、临床疗效、安全性以及影响因素，探讨监测Cmin对重症患者的临床意义，为合理用药提供理论依据。

1 对象与方法

1.1对象 回顾性分析2018年5月-2019年12月就诊的67例重症患者的临床资料，男性53例(79.10%)，女性14例(20.90%)；年龄(61.15±18.20)岁(18～94岁)，其中18～40岁10例，41～65岁29例，>65岁28例；体质量指数(21.37±2.88)kg/m2(15.78～28.67 kg/m2)；急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分(16.66±6.55)分(3～31分)；肺部感染40例，腹腔感染10例，血流感染16例，颅内感染1例。纳入标准：(1)年龄≥18岁，性别不限。(2)疑诊或确诊耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus, MRSA)等革兰阳性菌感染。(3)对替考拉宁无过敏反应。(4)应用替考拉宁治疗并监测Cmin，且疗程>5 d。排除标准：(1)孕产妇。(2)连续性肾脏替代治疗、血液透析或腹膜透析等血液净化患者。(3)严重心脏、肾脏等脏器功能障碍者。

1.2方法

1.2.1用药方案 注射用替考拉宁(商用名：他格适)，规格：每瓶200 mg，批号：J20171006，赛诺菲(北京)制药有限公司。负荷剂量：6～12 mg/kg，q12h，3次；维持剂量：6～12 mg/kg，qd；此后根据Cmin调整用药剂量。

1.2.2血样采集和Cmin测定 所有患者在替考拉宁第6剂用药前30 min，于静脉输注的对侧前臂采集静脉血2～3 mL，置于血常规采集管(紫色EDTA抗凝)中，3 500 r/min室温下离心10 min，取血清置于-20 ℃保存，采用高效液相色谱法监测Cmin[4]。

1.2.3分组 按替考拉宁的Cmin(μg/mL)分组：Cmin<10，未达到满意的治疗浓度；10≤Cmin<20，治疗革兰阳性菌感染的有效浓度；20≤Cmin<60，治疗严重金黄色葡萄球菌感染(包括心内膜炎)的有效浓度；Cmin≥60，产生毒性的血药浓度[3]。结合感染程度及替考拉宁的有效治疗浓度分为达标组及未达标组。

1.3观察指标

1.3.1检测指标 记录纳入患者的用药剂量(负荷及维持剂量)、年龄、性别、身高、体质量、治疗前及第6剂Cmin检测时患者的症状、体征、血常规、C反应蛋白、降钙素原、肝肾功能、APACHE Ⅱ评分、病原学、胸部X线或肺部CT检查等资料。

1.3.2疗效评价标准 临床疗效评价标准参照文献[5]进行评定：治愈，指症状、体征、实验室及病原学检查均恢复正常；显效，指病情明显好转，其中1项指标未完全恢复正常；改善，指病情好转，但不够明显；无效，指用药72 h 后，病情无好转或加重。有效包括治愈及显效，计算有效率；计算替考拉宁Cmin达标率；统计28 d 生存率。

临床有效率=(治愈例数+显效例数)/总例数×100%

1.3.3不良反应判断标准 (1)肝损伤：天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶≥3倍正常值上限，或超过治疗前异常值的3倍。(2)肾损伤：血肌酐增加超过0.5 mg/d或较基线升高50%；尿量<0.5 mL/(kg·h)，持续时间>6 h；满足以上任何一条即可。(3)血小板减少：用药后血小板计数<100×109L-1。

2 结 果

2.1替考拉宁Cmin分布情况及达标率 替考拉宁Cmin为(14.74±11.13)(3.3～87.1)，其中<10占31.34%，10≤Cmin<20占55.23%，20≤Cmin<60占11.94%，≥60占1.49%(表1)。达标组35例(52.24%)，未达标组32例(47.76%)。

2.2Cmin与疗效及预后 根据疗效判定标准，治愈9例，显效31例，临床有效率为59.70%。随着Cmin的升高，临床有效率呈上升趋势，但各组间的治愈率及显效率差别均无统计学意义(P>0.05)；而无效率呈下降趋势，其中Cmin<10组与10≤Cmin<20组(P=0.013)、10≤Cmin<20组与20≤Cmin<60组(P=0.023)的无效率差别有统计学意义(P<0.05，表2)。达标组与未达标组患者的28 d生存曲线分析结果显示，两组的死亡率分别为8.57%(3/35)，21.88%(7/32)，两组比较差别无统计学意义(χ2=2.330，P=0.127，图1)。

表1 替考拉宁Cmin分布情况

表2 替考拉宁Cmin与临床有效率

图1 达标组与未达标组28 d生存曲线Fig.1 The 28-day survival curve of the attained group and the unattained group

2.3Cmin与不良反应 本研究中，替考拉宁不良反应发生率为13.43%。随着Cmin升高，肝损伤的发生率呈上升趋势，但各组间差别均无统计学意义(P>0.05)；Cmin≥60组的肾损伤发生率与其他3组比较，差别均有统计学意义(均P<0.05)；仅1例发生血小板减少(表3)。

表3 替考拉宁Cmin与不良反应

2.4Cmin的影响因素 多重线性回归分析显示，负荷剂量、维持剂量、年龄、性别、体质量指数、APACHE Ⅱ评分、C反应蛋白、降钙素原、总胆红素、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、血清白蛋白、血肌酐、肌酐清除率对替考拉宁Cmin的影响均无统计学意义[F(20，46)=1.065(P=0.415)，调整R2=0.019(表4)]。

表4 多重线性回归分析替考拉宁Cmin的影响因素

3 讨 论

替考拉宁在临床上常用于革兰阳性菌尤其是耐药革兰阳性菌感染患者的经验性或确诊治疗。目前我国替考拉宁的推荐剂量为：负荷剂量400～800 mg，每12 h给药1次，3～5剂，维持剂量400～800 mg/d[3]。而高龄、重症患者等特殊人群，因特殊的病理生理状态常会导致药物分布及清除发生变化，进而影响血药浓度及疗效[6]。常规剂量的替考拉宁治疗Cmin达标率低。因此，重症患者在应用替考拉宁抗感染治疗时，需要监测Cmin并根据监测结果进行个体化用药[7]。

Li等[8]的研究结果表明，替考拉宁的最佳负荷剂量方案可以迅速达到目标Cmin，对中国重症患者具有良好的临床疗效和较低的不良反应。本研究结果表明，按替考拉宁常规重症给药方法给药后，Cmin个体差异较大，31.34%患者无法达到我国推荐的最低有效浓度(≥10 μg/mL)，47.76%的患者无法达到有效治疗浓度。本研究显示，随着Cmin的升高，临床有效率呈上升趋势，但各组间的治愈率及显效率差别均无统计学意义。28 d生存曲线分析结果显示，Cmin达标组死亡率低于未达标组，但差别无统计学意义。原因可能是本研究样本量较小，且入组患者多为重症患者，年龄大，基础病及并发症多，病情复杂，需在未来的研究中扩大样本量并细化纳入及排除标准。本研究也提示，在重症患者应用替考拉宁时，需注意Cmin不达标情况，仅替考拉宁Cmin难以成为影响预后的独立因素。

替考拉宁常见的不良反应为药物热、皮疹、耳毒性、肝肾损伤、血小板减少等，其发生率与Cmin水平相关，多发生在高于常规用药剂量或用药周期较长的患者[9]。本研究结果显示，使用替考拉宁治疗的不良反应发生率为13.43%，仅1例发生血小板减少，且随着Cmin升高，肝损伤的发生率呈上升趋势，证实替考拉宁的Cmin与不良反应呈正相关，提示在临床应用过程中需注意监测Cmin及不良反应发生情况，实现精准个体化治疗。

既往研究表明，替考拉宁的Cmin受给药剂量、人口学特征、病理生理状态、低蛋白血症等诸多因素的影响[1]。Matthews等[10]对替考拉宁不同维持剂量对严重感染患者Cmin影响的回顾性分析结果表明，增加药物剂量更容易达到有效血药浓度。新生儿和儿童对替考拉宁的体内处置过程与成人有显著差异[11]。Zhao等[12]发现，体质量和肌酐清除率是显著影响替考拉宁在体内清除率的因素。高蛋白结合率(90%～95%)是替考拉宁的一个重要药动学特点，蛋白结合率下降会引起药物清除率改变，从而导致替考拉宁药动学变异性增加。Yano等[13]证明，血清白蛋白浓度是替考拉宁药动学变异性的重要决定因素。Wang等[2]发现，MRSA感染患者体内高水平的C反应蛋白与替考拉宁治疗的不良结局是相关的。而本研究的多重线性回归分析结果显示，负荷剂量、维持剂量、年龄、性别、体质量指数、APACHE Ⅱ评分、C反应蛋白、降钙素原、总胆红素、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、血清白蛋白、血肌酐、肌酐清除率对替考拉宁Cmin的影响均无统计学意义，这与既往的研究结果不同，主要原因可能是本研究样本量偏小，且各项检测指标易受高龄、病种及病情的影响，难以评定与替考拉宁Cmin的相关性。

本研究为回顾性研究，替考拉宁负荷剂量及维持剂量未统一及分组，同时纳入病种多、病情复杂，可能对研究结果产生影响。在今后的研究中，将扩大样本量，进行多中心前瞻性的研究，从而进一步证实结果的准确性。