顽固性偏头痛患者血清血管活性物质水平检测及临床意义分析

王海丽，刘 颖，许岱昀，于 洁，周国平，刘 菁，李 韵，周丽丽，孙太新，李 丹

(首都医科大学电力教学医院神经内科,北京 100073)

偏头痛是一种原发性的慢性神经、血管功能失调性疾病，以女性患者居多，主要临床特征为一侧搏动样、重度头痛，持续时间为4～72 h，伴随有恶心、呕吐、畏声、畏光、烦躁不安等自主神经功能紊乱症状，严重者可出现肢体麻木、瘫痪。由于偏头痛反复发作，不易根治，疼痛剧烈，患者的日常生活受到巨大影响，患者精神压力大，生活质量降低[1-2]。目前，偏头痛的发病机制不明确，普遍认为是由于血管活性因子释放异常，导致颅内血管舒缩功能失调[3]。对于此病的治疗只是延缓发作、缓解疼痛，缺乏根治性的治疗方法。临床上主要治疗药物为钙离子拮抗剂、非甾体抗炎药，虽能缓解疼痛及伴随症状，但需长时间服用，且患者有不良反应多、复发率高、会诱发更严重的头痛等缺陷[4-5]。5-羟色胺(5-HT)在血清中被发现，大脑皮层质及神经突触内水平很高，是一种抑制性神经递质,与神经兴奋抑制紧密联系；血管活性肠肽(VIP)则为一种主要存在于中枢神经和肠神经系统中的神经递质因子，与平滑肌的收缩舒张调节等有关；β-内啡肽(β-EP)是一种内成性生物化学合成物激素，由脑下垂体和脊椎动物的丘脑下部所分泌，它能与吗啡受体结合，产生止痛效果和欣快感；肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种能够直接杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无明显毒性的细胞因子，是迄今为止所发现的直接杀伤肿瘤作用最强的生物活性因子之一。这些因子均可能直接或间接参与偏头痛的发生、发展，故本研究将探讨顽固性偏头痛患者血清5-HT、VIP、β-EP及TNF-α水平特征，分析其临床意义，为偏头痛的发病机制及辅助诊断等提供新的参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1月至2018年7月在首都医科大学电力教学医院治疗的顽固性偏头痛患者106例作为顽固性偏头痛组，其中男41例、女65例，年龄20～65岁，平均(39.43±8.57)岁，收缩压为(104.23±15.52)mm Hg，舒张压为(77.61±11.34)mm Hg；健康组为同期在门诊体检且结果健康的成年人110例，其中男53例、女57例，年龄20～65岁，平均(38.33±7.86)岁，收缩压为(101.23±14.43)mm Hg，舒张压为(77.61±11.34)mm Hg，两组年龄、性别、收缩压、舒张压的比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入和排除标准 参考《中国偏头痛诊断治疗指南》[6]制订纳入标准：(1)反复发作，以双侧额部、偏侧、顶部、枕部、全头部疼痛为特征；(2)病程长，1.5年以上，周期性发作，间歇期比偏头痛短；(3)影像学及神经系统检查无颅内感染、器质性病变、代谢性疾病等。排除标准:(1)有酒精或药物滥用史者；(2)处于妊娠期或哺乳期妇女者；(3)有明确病因的继发性头痛者；(4)有高血压家族史者或心肝肾功能不全者；(5)正接受抗抑郁治疗者。

1.3方法 顽固性偏头痛组采集头痛发作期、间歇期血5 mL注入抗凝管中，健康组用肝素抗凝管于清晨空腹静脉采血5 mL注入抗凝管中，以3 000 r/min的速度离心10 min，取血清置于EP管中，保存于-70 ℃冰箱内。检测步骤必须严格按照所用试纸盒和检测仪的操作流程进行检测，并且由同一组检验人员完成，对于同一种因子检测需使用同一厂家、型号的仪器(试纸盒)，试纸盒保存于-20 ℃冰箱内。采用ELISA法检测血清5-HT、VIP、β-EP及TNF-α水平，按照试剂盒(SwampBio公司生产)说明书进行操作，使用Stat-fax-2100酶标仪检测。头痛评分采用视觉模拟评分表进行，总得分区间0～10分，得分越高代表疼痛程度越严重。

2 结 果

2.12组血清5-HT、VIP、β-EP及TNF-α水平 顽固性偏头痛患者血清5-HT、VIP、β-EP水平均低于健康组，TNF-α水平高于健康组(P<0.05)。头痛发作期患者血清5-HT、VIP、β-EP水平均低于间歇期，TNF-α水平高于间歇期(P<0.05)，见表1。

表1 顽固性偏头痛患者与健康受试对象血清5-HT、VIP、β-EP及TNF-α水平对比分析

注：与健康组比较，aP<0.01；与顽固性头痛组发作期、间歇期比较，bP<0.05;与顽固性偏头痛组间歇期比比较，cP<0.05。

2.2顽固性偏头痛患者5-HT、VIP、β-EP以及TNF-α水平的相关性分析 5-HT、VIP、β-EP两两间呈正相关，与TNF-α水平均呈负相关，相关性均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 顽固性偏头痛患者5-HT、VIP、β-EP以及TNF-α 水平的相关性分析(r)

注：*P<0.05；-表示该项无数据。

2.35-HT、VIP、β-EP及TNF-α水平与头痛评分的线性关系 以所有患者的头痛评分为因变量，以5-HT、VIP、β-EP及TNF-α定量水平为自变量，采用多元线性回归分析5-HT、VIP、β-EP及TNF-α水平与头痛评分的回归关系，求得回归方程为头痛评分(分)=0.754+0.337×5-HT(μg/L)+0.216×VIP(ng/L)+0.034×β-EP(ng/L)-0.097×TNF-α(pg/mL)，决定系数R2=0.543。

3 讨 论

随着现代人们的生活压力增大，顽固性偏头痛临床发病率较高，反复发作，发作时疼痛剧烈，间歇期相对于偏头痛短，头痛时间长，严重损害患者健康，降低患者的生活质量。目前对于顽固性偏头痛的治疗还处于对症治疗为主的阶段。国内外对于顽固性偏头痛及偏头痛的发病机制研究仍处于积极探索中，主要考虑与内分泌代谢、遗传及精神等方面的因素有关[7]。5-HT是一种在人体内广泛分布的血管活性物，是调节大脑精神活动及血流的主要神经递质，有研究表明5-HT参与偏头痛的发生、发展的整个过程[8]。VIP在生物体内既可作为胃肠道激素，又是神经肽，这决定了VIP与5-HT血清水平对人体神经系统的作用可能存在某些交互效应。VIP功能多样，能够调节脑血流量，降低肺动脉压，降低血压，松弛支气管平滑肌，调节中枢体温、睡眠等功能。β-EP属于阿片样肽类，阿片样肽类是指体内存在的具有吗啡样作用的内源性肽类物质，在临床药理学层面吗啡是阿片样镇痛药，可用于减轻剧烈的锐痛或钝痛，还有镇静、镇咳作用，但血清β-EP水平过高可能诱发呼吸抑制等多种不良反应，连续、反复的刺激还容易产生耐受性，危害极大。TNF-α是一种神经递质效应细胞因子，是由巨噬细胞产生，具有激活中性粒细胞并强化神经炎性反应的作用。

血清中5-HT水平过高可导致中枢的5-HT功能亢进，引起患者出现意识改变，轻者在数日内自行缓解，严重者出现多个器官衰竭导致死亡。在本研究中，顽固性偏头痛患者血清5-HT水平低于健康组，且发作期的血清5-HT水平低于间歇期。表明顽固性偏头痛患者5-TH血管活性物质检测值呈阳性，在发病过程中起作用，且偏头痛发病期间5-TH水平降低[9]。

VIP一种由28个氨基酸组成的肽类物质，存在于人的脑及脑膜动脉周围，具有调节脑膜和脑血管扩张作用。本研究显示，顽固性偏头痛组患者血清VIP水平在头痛发作期及间歇期均低于健康组，表明血清VIP在顽固性偏头痛患者发病期起作用，尤其是在头痛发作期[10]。

β-EP是一种α-内源性阿片肽，具有强镇痛的作用，当体内内啡肽系统出现障碍时，释放β-EP水平下降，对脑干蓝斑的抑制减弱，血管活性物质增多，机体对疼痛的敏感度增高[11]。此外，有相关研究表明，TNF-α在偏头痛大鼠模型中可见表达显著增多，故本研究检测顽固性偏头痛患者血清中的TNF-α水平，并与健康组对比及发作期与间歇期对比，分析是否存在差异，这也是本研究的创新之处。本研究中顽固性偏头痛组患者在头痛发作期及间歇期血清β-EP水平均低于健康组，且头痛发作期血清β-EP水平低于间歇期。TNF-α属于具有神经递质效应的细胞因子，该因子水平变化可能会导致神经内分泌调节功能障碍，从而引起偏头痛。在本研究中，顽固性偏头痛组患者头痛发作期的TNF-α水平高于间歇期及健康组。β-EP诱导的耐受性的发生主要与5-HT在摄取抑制剂，与其他增强这类药物的作用，抑制这类药物代谢的化合药物有关。此外，5-HT转运体降低后会损害进一步神经元损害，激活小胶质细胞，小胶质细胞过度激活可产生大量的TNF-α等细胞因子。TNF-α属于具有神经递质效应的细胞因子，该因子水平变化可能会导致神经内分泌调节功能障碍，从而引起偏头痛。可见，血清β-EP及TNF-α均参与了顽固性偏头痛的发生，且在偏头痛发作过程中起重要作用[12]。

4 结 论

血清5-HT、VIP、β-EP及TNF-α与偏头痛存在关联，可能与顽固性偏头痛的发生与发展有关，可作为判断患者病情严重程度的潜在参考依据，但还需要今后进行更为深入的临床研究以证实。