普罗布考联合阿托伐他汀对冠心病并发糖尿病介入治疗患者对比剂急性肾损害的影响△

赵志国，孔令朝

（1.廊坊市第四人民医院介入科，河北廊坊 065700；2.廊坊市第四人民医院放射科，河北廊坊 065700）

对比剂急性肾损害（contrast-induced acute kidney injury，CIAKI）是指使用对比剂2～3 d 内血肌酐浓度升高＞44.2 μmol/L 或升高超过基础值的25%，并排除其他原因所致的急性肾功能障碍［1］，其已成为医源性肾功能衰竭的主要病因之一。髓质肾小管上皮细胞缺血、变性、凋亡，甚至坏死是其主要的病理改变，而炎细胞浸润、氧自由基损伤、对比剂对肾小管的毒性作用等可能参与了CIAKI 的发病过程，氧化应激反应可能在CIAKI 发生、发展中发挥重要作用［2］。目前对CIAKI 的治疗尚无十分有效方法，临床上主要以预防为主。对于肾功能正常而无危险因素的患者，只要保证充分水化即可；而对于合并有危险因素的高风险人群，术前处理就相对复杂。对于冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）并发糖尿病的患者，其介入治疗后发生CIAKI 的风险进一步加大［3］。他汀类药物具有调脂之外的抗炎、抗氧化应激、改善血管内皮功能等作用，可降低CIAKI 发生的风险；而普罗布考是一种强效抗氧化剂，可通过减轻对比剂对肾内谷胱甘肽还原酶活性的抑制，预防CIAKI的发生［4］。但他汀类药物与普罗布考联合应用于CIAKI 的预防的研究较少，且是否对CIAKI 有预防作用目前结论不一［5］。本研究采用随机分组设计，拟观察普罗布考联合阿托伐他汀对冠心病并发糖尿病介入治疗患者CIAKI 的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月至2019 年3 月廊坊市第四人民医院行择期介入治疗的冠心病并发糖尿病患者260 例，其中男184 例，女76 例，年龄（62.8±9.7）岁。纳入标准：（1）符合冠心病诊断标准，冠状动脉存在管腔狭窄程度在50%以上至少有1 支；同时并发有糖尿病，糖尿病诊断标准符合《中国2 型糖尿病防治指南（2013）》。（2）介入治疗前2 周内未使用普罗布考、他汀类药物。（3）患者签署知情同意书，且临床资料完整，依从性良好。排除标准［6-8］：（1）严重肾功能不全［估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR＜30 mL·min-1·1.73 m-2）］、活动性肝病或血清谷丙转氨酶＞正常上限3 倍以上、肾移植、腹膜或血液透析患者；（2）急诊介入治疗患者；（3）重度心力衰竭并发左心室射血分数低于30%的患者；（4）急性重度感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、妊娠患者；（5）近期使用其他造影剂、肾毒性药物以及抗氧化药物患者；（6）凝血功能障碍患者；（7）对普罗布考过敏。按照数字表法将入选患者随机分为对照组和观察组各130 例，研究对象和研究者都不了解试验分组情况。该论文研究内容符合国家食品药品监督管理总局2003 年颁布实施的《药物临床试验质量管理规范》、原国家卫计委2016 年颁布实施的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》和《赫尔辛基宣言》等伦理原则。本研究经廊坊市第四人民医院医学伦理委员会审核（No：2017-103），并与所有患者签订知情同意书，临床试验注册号：ChiCTR-TRC-1700016832。

1.2 方 法

所有患者介入治疗前口服氯吡格雷，术后给予低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷等。酌情使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂（ACEI/ARB）、β受体阻断药、硝酸酯类等。所有患者以碘克沙醇为介入治疗中的对比剂，于术前及术后6 h 常规给予0.9% 氯化钠溶液，以1 mL·kg-1·h-1的速度进行水化（心功能不全患者水化速度为0.5 mL·kg-1·h-1）。对照组在以上治疗基础上给予阿托伐他汀20 mg，术前1 d 及术后3 d 每晚顿服；观察组在对照组基础上加用普罗布考（承德颈复康药业集团有限公司，国药准字H10960161）500 mg，2 次/d。

1.3 资料收集和观察指标

（1）一般资料：收集两组患者的年龄、性别、吸烟史、体质量指数（body mass index，BMI）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、左心室射血分数、糖化血红蛋白（HbA1c）、病变支数、对比剂用量、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂使用等基线资料。（2）炎症、氧化应激和内皮功能指标：采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测高敏C-反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、内皮素（endothelin-1，ET-1）、几丁质酶3 样蛋白1（chitinase-3-like protein，CHI3L1）血浆浓度；采用菲啉类物质比色法测定总抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）；采用硝酸还原酶法检测一氧化氮（nitric oxide，NO）浓度。（3）肾功能指标：采用7170A 型日立全自动生化分析仪及配套试剂检测血肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）浓度。eGFR 计算参照文献［9］。（4）CIAKI 发生率：以使用对比剂2～3 d 内血肌酐绝对值升高＞44.2 μmol/L或升高超过基础值的25%作为CIAKI 的诊断标准。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件包进行数据处理。预设观察组与对照组例数比为1∶1，参照医学统计学有关文献样本量计算依据及相关公式：n=12.365×P（1-P）/δ2，P取0.80，δ取0.20。考虑试验脱落率20%因素，最终确定临床试验样本量共260 例，观察组与对照组各130 例。正态分布计量资料以（）表示，采用t检验。计数资料以［n（%）］表示，采用χ2检验。采用Logistic 回归分析模型进行多因素分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者的年龄、性别、吸烟史、BMI、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、左心室射血分数、糖化血红蛋白、病变支数、eGFR、对比剂用量、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂使用等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1 和表2。

表1 两组患者计数基线资料比较 ［n=130，n（%）］

表2 两组患者计量基线资料比较 ［n=130，±s］

表2 两组患者计量基线资料比较 ［n=130，±s］

注：TC=总胆固醇；TG=三酰甘油；LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇；LVEF=左心室射血分数；HbA1c=糖化血红蛋白

2.2 两组患者介入治疗前后各项观察指标比较

两组患者 术 前hs-CRP、ICAM-1、T-AOC、NO、ET-1、CHI3L1 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3 d 观察组患者的hs-CRP、ICAM-1、ET-1、CHI3L1 浓度低于对照组，而T-AOC、NO高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

2.3 两组患者介入治疗前后肾功能指标的比较

两组患者术前肌酐、尿素氮、eGFR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3 d，对照组肌酐、尿素氮浓度较术前升高，eGFR 较术前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组肌酐、尿素氮浓度低于对照组，eGFR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表4。

表3 两组患者介入治疗前后各项观察指标比较 ［n=130，±s］

表3 两组患者介入治疗前后各项观察指标比较 ［n=130，±s］

注：与术前比较，*P＜0.05；与对照组术后3 d 比较，1）*P＜0.05

表4 两组介入治疗前后肾功能指标比较 ［n=130，±s］

表4 两组介入治疗前后肾功能指标比较 ［n=130，±s］

注：与术前比较，*P＜0.05；与对照组术后3 d 比较，1）*P＜0.05

2.4 两组对比剂急性肾损害发病率比较

介入治疗后，观察组和对照组分别有4 例（3.08%）和19 例（14.62%）发生CIAKI，两组CIAKI发病率比较，差异有统计学意义（χ2=10.73，P＜0.05）。

2.5 影响对比剂急性肾损害的多因素Logistic回归分析结果

单因素分析显示，年龄、性别、mehran 评分、贫血、原发性高血压、糖尿病病程、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、对比剂用量、水化量、慢性肾脏病、普罗布考联合他汀类药物应用为CIAKI 发生的影响因素。将CIAKI 发生的影响因素作为自变量，以有无CIAKI 发生为因变量进行多因素Logistic 回归分析，结果显示糖尿病病程、对比剂用量、慢性肾脏病是CIAKI 发生的独立危险因素，而普罗布考联合他汀类药物使用是CIAKI的保护因素，见表5。

表5 影响CIAKI 的多因素Logistic 回归分析结果

3 讨论

随着对比剂的广泛应用，CIAKI 逐渐凸显。CIAKI 的发病机制尚不十分明确，一般认为是诸多病理因素共同作用的结果［10］，包括造影剂对肾脏组织的直接毒性作用、氧化应激损伤、炎症反应、血管舒缩不稳定、肾脏局部组织缺氧、细胞凋亡、免疫反应等，而对比剂对肾小管细胞的直接化学毒性及其诱导的肾髓质急性缺血是CIAKI 的重要致病环节［11］，继发于肾髓质急性缺血及再灌注过程中的氧化应激反应和自由基损伤在CIAKI 发生、发展过程中的作用已被证实［12］。

目前，对于CIAKI 尚无确切有效的治疗方法，关键在于预防，他汀类药物可调控多条信号转导途径，除了具有显著的降脂稳斑作用外，还具有抗炎、抗氧化、提高NO 生物利用度、改善血管内皮功能、抑制血小板聚集等多效性，对于介入治疗后CIAKI 的预防有一定效果［13-14］。

已有大量临床对照试验表明抗氧化治疗可降低CIAKI 的发病风险，抗氧化剂在CIAKI 预防中的重要性越来越受到重视。普罗布考是目前已知作用最强的抗氧化剂，其分子结构内的酚羟基很容易被氧化、断链，有利于捕捉氧离子形成稳定的酚氧基，其抑制氧化应激的作用已被证实。基础研究显示，普罗布考可通过其特有的抗氧化机制减轻糖尿病小鼠的肾脏损伤［15］。一项小样本临床研究也表明，介入治疗前使用普罗布考可降低CIAKI 的发病率［16］。

本研究中共纳入260 例冠心病并发糖尿病患者，由于阿托伐他汀为3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶高选择性抑制剂，具有独立于降低胆固醇之外的改善内皮功能和抗炎作用，还可通过抑制C-反应蛋白介导的趋化因子分泌、细胞黏附分子趋化等而发挥改善肾功能的作用［17］。纳入25 项共37 353 例患者随机对照临床研究Meta 分析结果证实，他汀类药物可使介入治疗后CIAKI 的发病率显著下降［18］。因此，本研究对照组单独应用阿托伐他汀，而观察组在阿托伐他汀基础上加用普罗布考，意欲进一步降低CIAKI 的发病风险。结果显示，观察组术后3 d 肌酐、尿素氮浓度低于对照组，eGFR 高于对照组，CIAKI 发病率低于对照组；多因素回归分析也显示普罗布考联合他汀类药物使用是CIAKI 的保护因素，表明阿托伐他汀联合普罗布考可进一步减轻对比剂引起的肾损害。张鹏等［19］的研究也表明，强化剂量阿托伐他汀或常规剂量阿托伐他汀联合普罗布考均可能通过抑制炎症、氧化应激反应而降低CIAKI 的发生，并且有良好的安全性。hs-CRP 是一种敏感的细胞因子，可诱导血管收缩，与CIAKI 的发生显著相关［20］，而ICAM-1 可作用多种细胞并进入血管内皮，诱导不良事件的发生。ET-1、NO、CHI3L1 与血管内皮功能具有较好的相关性。ET-1、CHI3L1 是导致血管内皮功能障碍的血管收缩因子，NO 是由内皮细胞中内皮型NO 合酶（eNOS）催化L-精氨酸而生成的内皮扩张因子，血管收缩因子与舒张因子失衡是导致肾髓质缺血性损伤的重要机制［21］。T-AOC 是评价机体抗氧化应激及抗氧化损伤能力的一个重要指标。本研究显示，术后3 d 观察组hs-CRP、ICAM-1、ET-1、CHI3L1 低于对照组，而T-AOC、NO 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明在阿托伐他汀主导作用基础上加用普罗布考的抗氧化可明显抑制炎症和氧化应激反应，提高机体的抗氧化能力，其降低CIAKI 的发病率可能与二者协同机制有关。术后随访未发现两组患者出现明显肝损害、肌肉相关反应等不良事件，表明二者联合用药具有较好的安全性。

综上所述，普罗布考联合阿托伐他汀有效预防冠心病并发糖尿病介入治疗患者CIAKI 的发生，其机制可能与二者联合用药的强力抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能有关。