双相障碍不同心境发作期患者血清甲状腺激素和性激素研究☆

吴晓慧 牛志昂 朱云程 李灿鑫 阳璐 邱宏 顾文洁 陈俊 方贻儒△※

神经内分泌改变与双相障碍 （bipolar disorder，BD）发生、发展和转归的关系至今仍未清楚。越来越多证据表明，下丘脑-垂体-甲状腺（hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT）轴功能障碍与双相障碍的病理生理和病程有关[1]。双相障碍患者中HPT轴异常者非常普遍，且甲状腺功能紊乱在双相障碍的临床病程、治疗反应和预后中有重要作用[2]。同样，双相障碍患者的生殖内分泌功能研究发现，丘脑-垂体-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG）轴功能与BD的病程和转归有关[3-4]，尤其在女性患者的情感发作中起着重要作用[5]。既往研究多集中于探讨双相障碍患者同抑郁障碍、精神分裂症以及健康对照相比神经内分泌发生的改变[6]，双相障碍疾病本身不同发作阶段的神经内分泌研究相对较少[7-8]。本研究将对双相障碍不同发作期患者甲状腺激素和性激素水平及其与疾病的关系进行探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究在上海市精神卫生中心网络信息中心的技术支持下，回顾性收集2013年5月至2017年12月首次住院双相障碍患者的临床资料。入组标准：①经过三级医生精神检查，符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）双相障碍诊断标准，目前为躁狂发作、抑郁发作或混合发作状态；②性别不限，年龄18～60岁；③首次住院治疗；④患者有完整的临床电子病历文本数据，包括基本人口学信息、入院诊断和出院小结；⑤入院后2 d内完成血液学实验室检查，包括血常规、甲状腺激素、性激素、肝功能指标、血尿酸等常规入院检测项目。排除标准：①双相障碍快速循环型；②妊娠或哺乳期妇女，或计划妊娠者；③患有严重躯体疾病。最终共纳入双相障碍患者765例，其中男382例，女 413 例，年龄平均（33.22±11.65）岁。

本研究获得上海市精神卫生中心伦理委员会批准（批号：2019-15R）。为保证患者的隐私信息安全，所有数据均将包含患者个人信息的敏感数据脱敏去除，并且所有接触本研究数据的参与人员均签署保密协议。

1.2 研究方法

1.2.1 研究设计与分组 本研究为横断面观察性研究，根据患者本次住院的最终诊断将其分为躁狂发作、抑郁发作和混合发作三组。考虑性别因素影响，再分为男女两组分析性激素。

1.2.2 资料收集 收集患者一般人口学资料，包括年龄、性别。入院后首次实验室检查，甲状腺功能指标包括游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、三碘甲状腺原氨酸 （triiodothyronine，T3）、甲状腺素（thyroxine，T4），性激素指标包括睾酮（testosterone，T）和垂体泌乳素（prolactin，PRL）。各项生化指标超过我院检验科参考值范围定义为“异常”，参考值 ：FT4为 12～22 pmol/L，FT3为 3.1～6.8 pmol/L；TSH 为 0.27～4.20 mIU/L，T3为 1.3～3.1 nmol/L，T4为 66～181 nmol/L，男性 T 为 14.0～25.5 nmol/L，女性 T 为 1.3～2.8 nmol/L，男性 PRL 为 86～324 mIU/L，女性 PRL 为 127～637 mIU/L。

2 结果

2.1 人口学资料共纳入首次住院的双相障碍患者765例，其中抑郁发作期352例（男129例，女123例），躁狂发作期476例 （男217例，女259例），混合发作期67例（男36例，女31例）。三组患者年龄分别为：抑郁发作组 34.77（24.00，45.00）岁，躁狂发作组 33.10（24.00，41.00）岁，混合发作组28.27（21.00，32.00）岁。三组患者性别分布无统计学差异（P＞0.05），年龄分布存在统计学差异（H=18.53，P＜0.01），其中混合发作组年龄小于其余两组（P＜0.05）。

2.2 甲状腺激素和性激素水平三组患者甲状腺功能指标 FT3（H=29.41，P＜0.01）、FT4（H=39.94，P＜0.01）、TSH（H=9.48，P＜0.01）、T3（H=22.64，P＜0.01）、T4（H=32.73，P＜0.01）均存在统计学差异。躁狂发作组 FT3、FT4、T3和 T4水平高于抑郁发作组和混合发作组（均P＜0.01），其TSH水平低于抑郁发作组（均P＜0.01），混合发作组 TSH水平与躁狂、抑郁发作组无统计学差异（P＞0.05）。三组之间性激素水平比较，男性和女性T水平差异均无统计学意义（P＞0.05），而 PRL水平均存在统计学差异（男，H=14.36，P＜0.01； 女，H=14.75，P＜0.01），男女均为躁狂发作组高于抑郁发作组（均P＜0.01），混合发作组PRL水平与躁狂、抑郁发作组无统计学差异（P＞0.05）。见表 1与表 2。

表1 双相障碍抑郁发作、躁狂发作和混合发作患者甲状腺激素浓度和异常情况

表2 双相障碍抑郁发作、躁狂发作和混合发作患者性激素浓度与异常情况

2.4 性激素与甲状腺激素关系分析三组患者的PRL水平与甲状腺激素之间的相关关系，抑郁发作组（r=0.13，P＜0.01）和躁狂发作组（r=0.13，P＜0.01）PRL与TSH水平相关，混合发作组PRL与TSH水平无统计学相关性（P＞0.05）。线性回归分析显示，躁狂发作组PRL水平与TSH存在关联（β=0.105，P=0.02），抑郁发作组和混合发作组PRL与TSH水平之间无统计学关联（均P＞0.05）。三组患者的 PRL 水平与 FT3、FT4、T3、T4之间均未发现相关和线性回归关系（均P＞0.05）。

3 讨论

在本研究中，不同发作期患者甲状腺激素与性激素的浓度水平和异常率比较结果一致，差异主要存在于抑郁发作和躁狂发作两相之间。躁狂发作期患者甲状腺功能指标和PRL水平高于抑郁发作期患者，提示躁狂发作患者心境高涨、思维奔逸和精力活动增多等一系列症状或许与HPT轴、垂体泌乳素的高功能有关。

有研究报道，相比于单相抑郁患者，双相抑郁患者的T3水平较高[9]。本研究发现双相障碍躁狂发作患者的T3水平高于抑郁发作患者。这说明T3水平升高不仅与双相障碍疾病有关，还与双相障碍发作状态有关。既往研究表明，锂盐可能在一定程度上损害甲状腺代谢途径，长期接受锂盐治疗的双相障碍患者，可能会表现出TSH、FT4升高，FT3降低[10-11]。因此进一步的研究需要排除药物干扰，比较单相抑郁患者及双相障碍不同发病状态下患者的甲状腺相关激素水平，以更准确地探索甲状腺激素与患者疾病发作状态之间的关系。PARMENTIER等[12]回顾T3辅助治疗双相障碍的相关临床研究，发现T3不仅有抗抑郁效果，还可以辅助增强和加速锂盐的治疗反应，从而预防双相障碍快速循环发作，并降低复发频次。但甲状腺激素辅助治疗与双相障碍躁狂发作的关系仍缺乏临床研究证据。

本研究显示双相障碍抑郁、躁狂和混合发作期患者的血清睾酮水平无显著差异。有研究报道双相障碍患者的睾酮分泌少于抑郁障碍患者和健康对照[13-14]。这提示睾酮可能是双相障碍和抑郁障碍的疾病相关指标，而不是双相障碍本身不同发作期的状态相关指标。本研究结果显示无论男女，双相障碍躁狂发作患者PRL水平均高于抑郁发作患者。双相障碍药物治疗研究表明，丙戊酸盐、喹硫平、鲁拉西酮、米氮平和安非他酮等双相障碍患者常用药物不会显著改变血清PRL水平，锂盐和阿立哌唑反而有降低其浓度的倾向[15]。因此本研究基本可以排除药物对PRL的影响。

甲状腺激素的产生和分泌受TSH的控制，而TSH释放受到下丘脑产生的促甲状腺激素释放激素 （thyroid stimulating hormone releasing hormone，TRH）调控。这些激素共同构成HPT轴负反馈调节环[16]。PRL主要由垂体前叶的泌乳营养细胞分泌，受下丘脑多巴胺的抑制，与情绪和压力反应、水盐平衡调节、免疫系统激活和生殖功能有关[17]。本研究发现躁狂发作期的患者PRL水平高于抑郁发作期患者。这或许与多巴胺代偿性增加有关，有证据表明双相躁狂发作期患者大脑多巴能神经传递增加[18]。此外，还有多种激素参与PRL的分泌调节，例如TRH、催产素和抗利尿激素[19]。下丘脑TRH释放增加会刺激TSH的释放，从而刺激甲状腺激素及PRL释放，而甲状腺激素增加又会负反馈抑制TSH分泌。本研究结果与该机制相一致，躁狂发作期患者甲状腺激素和PRL分泌增加，而TSH水平低于抑郁发作期患者。既往研究表明，PRL和甲状腺激素之间存在相互作用，TRH是其共同的上游调节者[20]。而本研究中，仅躁狂发作和抑郁发作患者的PRL与TSH水平存在微弱的正相关关系。是PRL和TSH之间相互关系减弱导致双相障碍疾病发展，还是双相障碍这一疾病本身导致患者PRL与TSH的相互关系减弱，需进一步的临床队列研究来探索这一问题。

本研究不足之处在于：①本研究为真实世界的横断面研究，无法进行归因分析；②本研究为单中心研究，缺乏多中心数据；③回顾性收集病历资料，患者的血液学指标水平可能会受到药物治疗或其他因素的干扰；④未入组健康者和抑郁障碍患者作为对照，结果解释存在一定的局限性；⑤由于本研究纳入患者的诊断依据为ICD-10，故未区分双相障碍Ⅰ型和Ⅱ型，在一定程度上影响结论的准确性。

综上，双相障碍不同发作期患者HPT轴激素和PRL水平存在差异，T3和PRL与躁狂发作和抑郁发作状态密切相关，躁狂发作期患者HPT轴表现出较高功能。神经内分泌改变可能与双相障碍不同发作状态密切相关，其因果关系和双相障碍转相的机制需要进一步基础和临床研究探索。