诊断时中性粒细胞与淋巴细胞比值作为急性髓系白血病复发风险因素的分析

史立会，任杰，隰海静，牛川，王静，庞艳彬*

（1.河北大学附属医院 血液内科，河北 保定； 2.易县医院 内科，河北 易县）

0 引言

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）是一组肿瘤性造血干细胞骨髓内克隆性增生导致造血功能衰竭的恶性血液病[1]。异基因造血干细胞移植治疗AML成功的关键在于移植物抗白血病反应的实现，至少说明在AML的发病过程中有免疫因素的参与[2]。如何检测AML的免疫状态是临床迫切需要解决的问题。在多种实体肿瘤和骨髓瘤、淋巴瘤中，中性粒细胞与淋巴细胞的比值（the ratio of neutrophils to lymphocytes，NLR）值增高的患者对治疗反应较差，是反映患者治疗反应的重要指标[3-5]。因此，本研究分析了NLR对接受常规化疗的初治AML复发的影响进行分析。

1 患者和方法

病例来源：本研究对2014年1月至2017年12月在河北大学附属医院血液科进行治疗的97例AML患者进行回顾性分析。NLR为AML诊断时血常规外周血中中性粒细胞的绝对值与淋巴细胞绝对值的比值。所有AML患者的诊断急性髓系白血病(复发难治性)中国诊疗指南2011年版的诊断标准[6]。剔除标准为合并糖尿病、心脏病或先天性心脏病、慢性肺病、乙型肝炎、感染和固体肿瘤。患者的基线数据包括：性别、年龄、诊断时的外周血细胞分析、骨髓分析、染色体等。治疗方案： AML患者均接受标准计量的阿糖胞苷+蒽环类为基础的常规诱导治疗方案；急性早幼粒细胞白血病患者以柔红霉素、全反式维甲酸+亚砷酸治疗直至完全缓解。老年患者则以CAG（G-CSF 3-5mg/Kg d0起，Ara-c 20mg q12h d1-14，Acla 20mg d1-4）方案诱导治疗为主。根据急性髓系白血病(复发难治性)中国诊疗指南2011年版[6]进行治疗后疗效评估及维持治疗。

2 统计学

本研究的主要研究终点是评估诊断时外周血中的NLR对初治AML复发的影响。以诊断时患者的NLR中位数为临界值分为高NLR组（High NLR≥2.39，H-NLR）和L-NLR组（Low NLR＜2.39，L-NLR）。将可能影响患者复发的因素进行二分类处理，年龄分为≥60岁组和＜60岁组；AML患者分为M3和非M3组；根据外周血中白细胞水平分为高白细胞组（WBC≥50×109/L）和非高白细胞组（WBC＜50×109/L）；根据染色体核型特点分为低危或中危核型组和高危核型组。应用Pearson χ2检验、独立样本t检验分析H-NLR和L-NLR2组患者的临床特点，使用SPSS 20.0对所有数据进行统计，P＜0.05为差异具有统计学显著性意义。

3 结果

97例患者的中位年龄61岁（年龄范围：19岁-86岁），男性51患者（52.58%）；58例患者（59.79%）年龄≥60岁；根据FAB分型，68例（70.10%）为非M3患者，29例 M3 (29.90%)患者。69例患者（71.13%）具有良好或中等的预后核型，经常规诱导治疗后共有63例患者（63.92%）实现完全缓解，随访2年后55例患者复发（56.70%）。（表1）。

97例患者经诱导治疗后有62例（63.92%）患者获得完全缓解，初治AML患者的NLR值范围为（0.26-12.9），NLR的中位值为2.38。其中H-NLR组有26例（53.06%）获得完全缓解，而L-NLR组有36例（75.00%）获得完全缓解，H-NLR组的完全缓解率显著低于L-NLR组，差异有统计学显著性意义（P＜0.05）。缓解后根据急性髓系白血病(复发难治性)中国诊疗指南2011年版维持治疗，随访2年后，H-NLR组有36例复发（73.47%），而L-NLR组有19例复发（39.58%），H-NLR组患者的复发率显著高于L-NLR组（P＜0.01） 。H-NLR组与L-NLR组患者在年龄、性别、高白细胞比例、染色体核型方面的差异无统计学显著性意义（P＞0.05）。说明，高NLR可能是患者复发的不良预后因素。

表1 患者临床特点

4 讨论

近年来的研究发现，肿瘤患者中的中性粒细胞通过利用线粒体脂肪酸的氧化促进了活性氧的产生抑制了淋巴细胞的抗肿瘤功能或通过分泌的趋化因子招募Treg进入肿瘤细胞周围促进了肿瘤细胞生长[7]，因此，肿瘤患者中的中性粒细胞与淋巴细胞比值是反映患者免疫抑制状态有效指标，这在包括多发性骨髓瘤在内的血液肿瘤与其他实体肿瘤中得证明[3-5]。AML复发的因素不仅与白血病细胞中的分子学和遗传学改变有关，免疫异常可能也在疾病进展中发挥了重要的作用[8]。本研究发现H-NLR组AML患者经诱导治疗后的完全缓解率显著低于L-NLR组，而维持治疗2年期间患者的复发率显著高于L-NLR组，说明NLR可能是患者复发的危险因素。Behl等对103例AML患者免疫状态分析显示诱导治疗后第2、3、4周等多个时间点上淋巴细胞均明显升高(淋巴细胞≥0.5×109/L)，患者复发的风险显著下降[9]。Chang等[10]对78例移植后的MDS或AML患者移植后的淋巴细胞分析结果表明，淋巴细胞高的患者(淋巴细胞≥0.3×109/L)复发率显著低于低淋巴细胞

患者(13.8%vs35.5%)(P=0.049)，患者的复发的风险为低淋巴细胞的患者0.096倍(95%CI:0.011-0.827)，尽管上述患者研究的是治疗后AML患者的免疫状态对患者复发的影响，但结果均说明患者的免疫抑制状态是患者复发的高危因素，间接支持了本研究治疗前严重的免疫抑制状态是AML患者复发的重要因素。产生这种现象的原因可能是化疗药物抗肿瘤的作用机制除直接诱导肿瘤细胞凋亡以外，还需要通过凋亡细胞招募淋巴细胞进入肿瘤微环境进一步清除残留肿瘤细胞，而高NLR意味着患者处于严重的免疫抑制状态不利于联合化疗诱导的免疫反应进一步清除残留的白血病细胞[9,10]。

总之，本研究结果说明，H-NLR组AML患者治疗后的完全缓解率显著低于L-NLR组， 2年内的复发率显著高于L-NLR组，说明NLR可能是患者复发的危险因素。