雷公藤联合来氟米特治疗类风湿性关节炎对CCP、SAA水平的影响

（杭州余杭骨科医院药剂科，浙江 杭州）

王宇，钟剑，葛柯楠

0 引言

RA(类风湿性关节炎)是临床上较为常见的一种自身免疫疾病，女性较男性多见，中老年人群好发，其发病机制目前尚不十分明确，主流观点认为是遗传与环境因素致使类风湿性关节炎发生并发展[1-3]，有研究者认为HLA-DRB1 等位基因与类风湿性关节炎相关[4]。总体而言，RA的发病机制可能与微生物（包括细菌、支原体、病毒等）的感染系系相关。RA患者发病时，关节周围表现出炎症性，血液检测指标类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体升高，并常常伴有血浆C反应蛋白浓度、红细胞沉降系数升高，文献多见报道[5-6]。血清淀粉样蛋白A(SAA)作为一种急性时相反应蛋白越来越广泛地应用于临床，其与类风湿性关节炎的相关性及其在该类疾病诊疗中的临床应用亦有文献报道[7-9]。近年来，用雷公藤治疗RA的研究常常见诸于文献报道，但雷公藤联合来氟米特治疗类风湿性关节炎对血清CCP、RF、CRP、SAA、ESR水平变化的影响尚未见全面报道，本文将对此进行探讨。

1 资料与方法

1.1一般资料

选择 2017年10月至 2019 年 10月在本院就诊的类风湿性关节炎患者38例，分为对照组19例（男9例，女29例，年龄38-81岁，平均年龄59.33±10.23岁）和实验组19例（男 8例，女 30例，年龄 37- 80岁，平均年龄59.26 ±12.05 岁）。对照组给予来氟米特治疗，实验组给予雷公藤多甙片+来氟米特片治疗。38例患者均参照《类风湿关节炎诊断及治疗指南》[10]及《中药新药治疗类风湿关节炎的临床指导原则》[11],经临床诊断为类风湿性关节炎。其中。两组间年龄、性别经莱文方差等同性检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。病例排除：（1）就诊前一月内使用过免疫制剂、激素类药物及免疫功能不全者；（2）患有恶性肿瘤者；（3）患有严重凝血功能障碍者或血液系统疾病者；（4）各类细菌、病毒感染者如肺炎、流感、HIV、乙肝、结核等；（5）脑卒中或急性心肌梗死的患者；（6）严重肝肾功能不全者。

1.2方法

1.2.1 对照组采用来氟米特片（美罗药业股份有限公司，国药准字H20080047。用法用量：每日一次，每次2片。最初三天给予负荷剂量(50mg/日)，之后给予维持剂量20mg/天。

1.2.2 实验组在对照组基础上给予雷公藤多苷片（浙江得恩德股份有限公司，国药准字Z33020422）治疗，口服雷公藤多苷10 mg/次，3 次/d。两组均连续治疗8周后评价疗效。

1.2.3 对照组、实验组患者在我院就诊之后，空腹采集静脉血。CCP、RF、SAA血液标本 2 小时内离心分离血清后直接上机检测，标本要求无溶血、脂浊、黄疸等现象。同时采集患者全血标本于2小时内检测ESR、血常规及CRP浓度。CCP、SAA、CRP检测采用胶乳增强免疫比浊法，RF检测采用尿酸酶-过氧化物酶法；CCP、SAA、RF使用迈瑞BS-800M全自动生化分析仪进行检测；ESR使用北京赛科希德SD-100血沉仪进行检测，抗凝剂使用3.8%枸橼酸钠，抗凝剂与血液比例为1：4；血常规及CRP检测使用迈瑞BC-5180CRP全自动血液细胞分析仪；SAA试剂盒、校准品与质控品由安徽伊普诺康生物技术有限公司生产；RF、CRP及血常规检测试剂、校准品、质控品由深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产。CCP检测试剂、校准品、质控品由重庆中元生物技术有限公司提供。所有操作严格按照生产厂家的操作说明书进行。

1.2.4 统计学方法

采用统计分析软件SPSS 23.0对结果数据进行处理。对照组与实验组计量资料进行正态性检验，除对照组CRP、实验组ESR呈偏态分布外（P＜0.05），其它数据都符合正态分布（P＞0.05）。经莱文方差等同性检验，两组CCP数据方差齐性（P＞0.05），SAA、CRP、RF、ESR数据方差不齐 （P＜0.05）。实验组与对照组结果数据用平均值±标准差表示，采用非参数检验进行比较，以P＜0.05为有统计学意义。检验水准为双侧α=0.05。

表1 实验组、对照组治疗前、治疗后CCP、RF、CRP、SAA、ESR结果两两比较（曼-惠特尼U检验）

1.3本研究由本院伦理委员会审核通过。

2 实验结果

2.1治疗前

实验组与对照组CCP、RF、CRP、SAA、ESR水平差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2治疗后

实验组与对照组RF、CRP、SAA、ESR水平差异有统计学意义,CCP水平差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3实验组治疗前与治疗后对比

CCP、RF、CRP、SAA、ESR水平差异均有统计学意义。

2.4对照组治疗前与治疗后对比

RF、CRP、SAA、ESR水平差异有统计学意义，CCP水平差异无统计学意义。见表1。

3 讨论

3.1 在RA患者体内存在着可产生 RF的B细胞克隆，在 EB 病毒 （Epstein-Barr virus, EBV） 或变性 IgG 的直接作用下能合成大量 RF。RF以变性 IgG 为靶抗原，在RA的诊疗中意义重大[12]。但 RF 并不是类风湿关节炎特有的特异性抗体，在一些肝炎患者及系统性红斑狼疮（SLE)患者体内也可检出高水平，因此，临床上往往需要有其它的检测项目进行佐证。CCP是由RA患者体内的B 淋巴细胞自发分泌的一种以 IgG 型为主的抗体，而在正常人群或其它疾病人群中B淋巴细胞则不会自发分泌。CCP用于RA早期诊断,灵敏性与特异性均略高于RF，但无论是RF还是CCP，单项检测均存在明显的局限性，联合检测有助于提高RA诊断的灵敏性、特异性及准确性[13-14]。此外，CRP、SAA作为一种炎性指标越来越广泛地应用于RA诊疗活动之中，而ESR作为一种收费低廉、操作简单、结果稳定可靠的检测指标一直备受重视,这三个指标对RF或CCP阴性的RA患者的诊疗有着重要的意义。本研究选择以上五个实验室检测指标，对雷公藤多苷片联合来氟米特治疗RA的疗效进行观察和评价。研究发现，实验组治疗前与治疗后相比，五个检测指标水平差异均有统计学意义；治疗后实验组与对照组相比，除CCP外，RF、SAA、CRP、ESR差异均有统计学意义，CCP水平差异虽然无统计学意义，但均值差异仍然较为明显，体现出一定的疗效差异。

3.2 RA发病率及致残率均较高，其病情较严重，易反复发作，治疗效果差且预后不良，“来氟米特片+雷公藤多苷片”联合治疗是一种疗效较好的选择。有研究显示，“来氟米特片+雷公藤多苷片”治疗RA患者，治疗效果要优于单纯性使用来氟米特片[15-16]，本研究证实了这一观点。雷公藤能很好地抑制机体异常的免疫状态，雷公藤多苷中的雷公藤甲素可抑制自然杀伤细胞活性，抑制抗体形成细胞产生，使患者血清中各种炎症因子水平下降[17-18]，雷公藤还可以使下丘脑兴奋从而诱导肾上腺产生更多肾上腺皮质激素进而抑制机体炎症[19]；来氟米特属于异噁唑类免疫调节药物，有较好的消炎作用，在抑制体液免疫的同时抑制细胞免疫[20]，与雷公藤多苷片联合运用，可以更好地控制因炎性而引起的RF、CCP、CRP、SAA、ESR水平升高，从而使患者症状得以缓解，肿胀关节数、压痛关节数、晨僵时间显著降低。

3.3 RA的发病机理尚不确定。我们更倾向于认为RA疾病是由于微生物的感染而引起的免疫系统疾病。从RA患者的SAA、CRP、WBC计数结果来看，RA疾病更像是一种病毒感染而非细菌感染。雷公藤多苷片及来氟米特兼具抗病毒、消炎作用，其在治疗RA疾病中表现出较好效果亦在情理之中。本研究提示，治疗RA疾病也许可以从抗病毒治疗的角度来进行尝试。至于RA的真正发病机理，有待于有志之士更进一步的研究。