KRT5 基因突变型单纯性大疱性表皮松解症1 例报道

阿衣加马力·木合塔尔 贺金峰 李龙（通讯作者）

（新疆维吾尔自治区儿童医院新生儿科 新疆 乌鲁木齐 830000）

单纯性大疱性表皮松解症（EBS）是一组慢性非炎症性大疱性病变，是皮肤黏膜在轻微摩擦或碰撞后自然发生水疱，糜烂，愈后不留痕迹的一组严重的遗传性皮肤病。对于这种疾病，目前并没有有效的方法可以彻底治愈，主要是对症治疗，避免局部摩擦或压迫刺激。目前国内外文献报道较少，新疆地区尚无报道。本文现总结讨论我科于2019 年12 月收治1 例单纯大疱性表皮松解症患儿，并查阅相关文献对其临床表现，治疗等进行认真学习和深度思考，以期为临床早诊早治提供一些帮助。现报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

患儿女，12 天，维吾尔族。以“发现皮肤大疱伴皮肤糜烂12 天”入院。患儿足月外院顺产出生，出生史好，无窒息病史，出生时即发现四肢及腹部多处片状水疱，伴有片状糜烂、渗血、外院给予百多邦涂抹、油纱布覆盖、金因太外涂等对症治疗，皮肤破溃较前加重，外院复查感染指标明显升高，给予万古霉素联合美罗培南抗感染治疗10 天，给予输悬浮红细胞、白蛋白等对症治疗，病情好转不明显，故转我院进一步治疗，以“（1）大疱性表皮松解症；（2）败血症；（3）贫血”收住。入院查体：体温36.6℃，脉搏150 次/分，呼吸48 次/分，血压50/30mmHg，经皮氧饱和度93%，足月儿外貌，神志清，反应一般，全身皮肤可见散在的大疱破裂后遗留的红色糜烂面，伴渗出、结痂和脱屑，呼吸规则，双肺呼吸音粗，无啰音，心率正常，心律齐，未闻及心脏杂音，腹软、无腹胀，肠鸣音正常，肝脾未触及肿大，四肢肌张力正常，原始反射引出正常。为进一步明确致病原因送检患儿血样去复旦大学附属儿科医院进行致病基因检测，结果如表1所示。

1.2 方法

行大体检查、免疫组化和透视电镜观察。使用安捷伦Agilent ClaerSeq Inherited Disease 试剂盒、I11umina Cluster 和SBS 试剂盒，目标区域平均测序深度180-200X，其中目标序列的98%深度达20X 以上，对所有测序片段进行碱基识别。主要采用Sentieon 软件套装进行测序数据分析。测序片段通过Sentieon BWA 与UCSC hg19 参考基因组进行比对。变异采用复旦大学儿科医院开发的快速诊断二代测序数据筛选系统进行注释。

2.结果

2.1 大体观察、透视电镜和免疫组化

透视电镜和免疫组化显示泡位于表皮内。患儿表现为表皮下反复疱疹样水泡，粟丘疹，躯干部皮肤增厚，肢段反复发作皮损导致指趾甲脱落，皮肤破损较重。

2.2 基因检测

本例患儿的测序数据中检测到KRT5 基因致病突变，DM-EBS呈常染色体显性遗传模式。

2.3 诊治

结合该病临床特点、透视电镜、免疫组化以及基因突变结果被确诊为KRT5 基因突变型单纯性大疱性表皮松解症Dowling-Meara 型（DM-EBS）。治疗以对症治疗为主，平时注意护理，防止摩擦发生水泡，防止感染等。

3.讨论

遗传性大疱性表皮松解症（EB）属于常染色体显性或隐形遗传性皮肤病，其依据发病部位可分为EBS，水泡在表皮内；交界性EB，水泡发生在透明层；营养不良性EB，水泡发生在致密下层。各型大疱性表皮松解症的共同特点是皮肤在受到轻微摩擦或碰撞后出现水泡及血泡，好发于肢段及四肢关节，严重者可累及机体任何部位[1]。本研究所报道的EBS 发病年龄1 岁左右，据估计，这种疾病大约每25,000～50,000 人中就有1 人[2]。本病的诊断靠家族史、临床表现、基因定位、透视电子显微镜和免疫组化，透视电子显微镜是诊断本病的金标准[3]。该疾病通常是由KRT5 和KRT14 中的错义突变引起的，故此位点被视为EBS遗传突变的热区。目前，国内对于EBS 的治疗临床上主要以对症治疗与防护为主。国外已实行基因治疗而且已成为治疗本病的根本方法[4,5]。因此，认识其致病基因及其涉及的机制对EBS 的治疗至关重要，需在国内进一步深入探究。

EBS 最重要的发病因素之一是炎症。当KRT5 和KRT14 发生突变之后细胞外基质结构发生变化，释放肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1（IL-1）等以提高患者对外界压力的敏感性。TNF 与TNFR1 结合导致信号转移,将procaspase8 转换为活性caspase8。之后，通过激活蛋白酶，发生凋亡过程[6]。Yoneda[7]等研究表明TNF 可能导致瞬时转染的HaCaT 角质死亡形成KRT5、KRT14 基因突变，提示释放的TNF 可通过其受体导致细胞死亡，基因突变。IL1β 是另一种炎症因子，在EBS 发病中起重要作用。该因子的释放也会引起基因突变并促进细胞增殖和迁移。除此之外，相关信号通路和转录因子的激活如Akt、ERK、NF-κB 也可引起相关基因位点的突变。

EBS 发病主要以遗传因素为主、但非遗传因素如地域、民族、服药情况等多种因素可能会影响遗传变化的有效性以及序列变化。据国外研究报道，在西方国家由于近亲婚姻率低，大部分EBS 患者具有常染色体显性遗传模式。但是，随着近亲结婚的流行，看到了更多的隐性案例。例如，在中东，大约30%的患者患有隐性突变[8,9]，提示非遗传因素也在本病发生中起重要作用。

国内KAT5 基因突变型EBS 的病例报道极少，经验不足，通过该病例报道及文献复习对EBS 临床特点、基因突变位点、诊断、治疗以及发病机制有了深入的了解并进行总结，为临床积极诊治EBS，提高治愈率提供思路。