恩格列净联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床疗效观察

2型糖尿病是由胰岛β细胞功能缺陷及/或胰岛素抵抗引起，β细胞功能缺陷的诱发及病情加剧是患者机体长期处于高血糖状态的主要因素，这一因素使胰岛素抵抗进一步加重[1]。肾脏在葡萄糖稳态平衡中起重要作用，有研究显示2型糖尿病患者肾脏重吸收葡萄糖能力比正常人明显增加。恩格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2i），能选择性地阻断肾脏中的钠-葡萄糖协同转运蛋白，从而减少葡萄糖在肾脏的重吸收，使尿液中的葡萄糖排泄增加，达到降低2型糖尿病患者血糖水平的目的[2]。这种降糖机制与以往的降糖药完全不同，它不依赖于胰岛β细胞功能，不受胰岛素抵抗的影响。本研究旨在探讨恩格列净联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床疗效及安全性。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选择我院2018年6月～2019年6月收治的2型糖尿病患者74例，其中男34例，女40例，平均年龄56岁（40～72岁），平均病程16年（2～30年）。纳入标准：①符合1999年WHO糖尿病诊断及分型标准；②入组前使用二甲双胍片（格华止）治疗12周，剂量稳定（500mg tid）1个月以上；③资料完整，按时服药，签署知情同意书。排除标准：①有严重心、肝、肾等重要脏器病变者；②有甲状腺、肾上腺、胰腺等影响糖代谢的病史者；③近半年服用影响糖代谢的药物者；④近3个月内有急性感染和急性并发症者。

1.2 治疗方法 将上述患者随机分为对照组和观察组，对照组继续服用二甲双胍500mg tid治疗，观察组加用恩格列净10mg qd，疗程为12周；采用葡萄糖氧化酶法监测七步指血血糖，以空腹指血血糖7.0mmol/L和餐后2h指血血糖10.0mmol/L作为控制标准，指血血糖＜4.4mmol/L时，减量或停用二甲双胍片。

1.3 观察指标 记录治疗前后的空腹静脉血糖（FPG）、餐后2h静脉血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、收缩压、舒张压、空腹胰岛素、餐后2h胰岛素、甘油三酯（TG）、胆固醇（CHOL）、低密度脂蛋白（LDL）、尿酸等生化指标；记录治疗前后患者体质指数。

一般指标：统计治疗前后患者达标例数及达标率。药物不良反应监测：观察并记录联合用药过程中患者头晕、头痛、腹痛、恶心、胃肠不适、关节痛、皮疹和尿频尿急尿痛等症状的发生情况，并统计联合治疗过程中低血糖事件的发生人数及频次。低血糖事件分为：①低血糖警惕值：血糖≤3.9mmol/L，需服用速效碳水化合物和调整降糖方案剂量；②临床显著低血糖：血糖＜3.0mmol/L，提示严重的、临床上有重要意义的低血糖；③严重低血糖：没有特定血糖界限，伴有严重认知功能障碍且需要其他措施帮助恢复的低血糖。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，采用配对t检验；计数资料以百分率表示，采用卡方检验比较，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各项观察指标检测结果 治疗前，两组患者各项观察指标较为接近，无统计学差异（P>0.05）；治疗12周后，相对于对照组，观察组FPG、2hPG、HbA1c、收缩压、舒张压、尿酸、BMI和尿液ACR均明显下降，具有统计学差异（P<0.05），而两组患者的空腹胰岛素、餐后2h胰岛素、LDL、TG、CHOL均无统计学差异（P>0.05），见表1。

表1 治疗后观察组和对照组各项指标检测结果

2.2 治疗前后达标率比较 以HbA1c＜7%为达标目标值，观察组达标患者23例，达标率62.2%（23/37），对照组达标患者6例，达标率16.2%（6/37），观察组达标率显著高于对照组。

2.3 不良反应 观察组出现呕吐1例；对照组出现低血糖1例，经二甲双胍减量使用后血糖正常，出现酮症酸中毒1例，泌尿系感染1例，低血压1例。其余所有患者无皮疹、过敏性休克等不良反应发生，无患者中途退出治疗。

3 讨论

SGLT-2抑制剂的糖苷配基与肾近曲小管的转运蛋白葡萄糖结合端竞争性结合，阻断转运体的作用，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而起到降低血糖水平的作用，具有高度选择性和特异性[2]。研究中可以看出加用恩格列净后患者空腹血糖、餐后血糖及HbA1c均有明显改善。

从研究中可以看出加用恩格列净后患者血压明显下降，SGLT-2抑制剂降压作用可能与促进尿排糖后的渗透性利尿、能量代谢负平衡、体重减轻甚至与血钠水平降低有关[3，4]，也有研究显示SGLT-2抑制剂可能通过改善血管内皮功能或者血管结构（胶原、弹性蛋白、结缔组织等）起到降压效果[5]。故无高血压的2型糖尿病患者使用此药需注意监测血压变化，血压偏低患者使用需慎重。而对于同时合并高血压的患者，能起到辅助降压的作用。

SGLT-2抑制剂增加尿糖浓度的同时减少了尿酸的重吸收，并间接影响了葡萄糖转运蛋白9的尿酸转运功能，增加了尿酸的排泄[6]。血尿酸水平降低可降低血压水平并阻止血管内皮损伤，有助于降低患者心血管疾病死亡率。上述研究中观察组尿酸下降明显优于对照组，差异有统计学意义。

研究显示恩格列净引起渗透性利尿和能量代谢负平衡，可减轻体质量[7]。我们都知道在2型糖尿病的病程中胰岛素抵抗贯穿全程，BMI降低对于解决患者胰岛素抵抗会起到帮助。

恩格列净减少近端小管对葡萄糖重吸收的同时也降低了对钠的重吸收，使到达远端小管的钠离子浓度升高，激活致密斑，从而通过管球反馈机制收缩入球小动脉，降低肾小球囊内压，改善高滤过状态，这与RAAS抑制剂相类似[8]。本研究结果也提示了恩格列净可减少尿微量白蛋白。对于胰岛素分泌的改善和血脂水平的影响，从研究中可以看出观察组相较于对照组，差异无统计学意义。还需要在后续的研究中进一步分析。

我们都知道，因尿糖排泄增多后血糖下降，一方面使自身分泌胰岛素减少，导致机体脂肪分解加强，血中游离脂肪酸浓度升高而使肝摄取游离脂肪酸增多，有利于脂肪酸β氧化及酮体生成，另一方面胰高血糖素分泌增加，可下调乙酰辅酶A羧化酶，从而增加肉毒碱棕榈酰转移酶1水平，进一步促进脂肪酸β氧化，这两方面引起酮体增加，而患者血糖并不显著升高[9]，这可能是使用SGLT-2抑制剂后发生血糖正常的DKA的原因。但是酮体水平升高及酮体的有效利用可能有助于SGLT-2抑制剂引起的心脏获益。泌尿系感染主要因为尿糖浓度增加导致尿路环境改变而使细菌滋生。故恩格列净治疗过程中患者需要多饮水，如出现尿频、尿急、尿痛或恶心、呕吐、腹痛、腹泻等不适时，要及时化验尿常规及血气分析以排除泌尿系感染及DKA。

恩格列净有渗透性利尿作用，可能出现血容量不足，因此在老年人、尤其在使用利尿剂及降压药及血容量不足的患者应谨慎使用[10]。需要密切监测血压变化。

总之，恩格列净单药治疗以及与其他降糖药联合使用可有效控制血糖，同时还降低体重和血压，低血糖风险较小，且降低心血管死亡风险、全因死亡率和心力衰竭住院率，具有心血管保护作用。恩格列净每日一次口服给药，药物之间相互作用少，患者服药方便，但服用期间需要提醒患者需注意多饮水，建议早晨服用。