基于299例结直肠癌异时肺转移患者建立的预后评估模型

李春香 刘恒昌 赵志勋 关旭 姜争

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的治疗结果取决于远端转移和局部复发，在接受根治性切除的CRC患者中，仍然有10%～20%发生肺转移［1-3］。尽管新型化疗方案不断涌现，手术技术持续发展，如靶向治疗和胸腔镜技术等， CRC肺转移患者的预后仍不乐观［4-5］。

CRC患者的预后主要取决于是否出现切除后原位复发或远处复发［6-7］。为了最大限度从治疗中获益，人们致力于研究高复发风险患者的特征。许多已发表的回顾性研究记录了发达国家CRC肺转移患者的临床和病理特征及治疗模式［8-10］，并且发现了几种可能导致治疗失败的临床病理因素。然而，来自发展中国家的肺转移患者肿瘤特征和预后信息相对较少。亚洲的CRC肺转移患者的临床病理特征与世界其他地区不尽相同［11］。由于社会经济条件的限制，大多数Ⅳ期CRC患者无法接受标准化治疗，特别是一些肺转移灶少的患者，这对于CRC同时性肺转移的患者是不利的。

在本项单中心的回顾性研究中，我们收集了近20年来患有CRC异时性肺转移患者的临床和病理学资料。本研究的重点是阐明影响预后和治疗决策的因素，确定潜在的预测因素并构建一个简单的模型来评估肺转移的风险。

材料与方法

一、一般资料

连续收集1984年1月至2011年2月期间在哈尔滨医科大学附属第二医院接受了CRC肺转移治疗的484例患者的临床病理资料，并签署知情同意书。在排除切缘状态或病理报告不明患者（n=18）、无完整随访记录患者（n=13）和同时肺转移患者（n=154）后，最终有299名患者纳入本研究。

肺转移的选择标准：对于存活患者，组织活检或细针穿刺活检确认诊断；对于无法进行细胞学或组织学诊断的患者，化疗后密切随访和/或CT扫描的动态变化以确保诊断正确，结直肠癌多学科治疗团队对此进行讨论，其中包括至少一名专业放射科医师；所有切除的标本均经病理证实为CRC异时肺转移。

二、随访

随访监测包括血清癌胚抗原（carcinoembryonic，CEA）水平、每3个月进行一次的胸部X线检查、每6个月进行一次胸部CT扫描，持续5年。根据患者的病情和原发癌切除的间隔，每6至12个月进行一次腹部CT扫描和结肠镜检查。

三、统计学分析

无病间期（disease-free interval，DFI）为手术日期到首次发现肺部转移日期。总生存期（overall survival，OS）为初始手术日期到死亡或最后随访日期。通过Kaplan-Meier方法构建生存曲线，并且将单变量存活分布进行比较。对所有可能预测DFI和OS的因素进行单变量分析，然后将在单变量分析中发现的因素进行多变量分析（Cox比例风险模型）。

为构建评估分类/连续变量合适模型，应用多变量逻辑回归来评估所有分类变量对结直肠癌风险的影响，并且使用每个独立变量的系数构建逻辑函数。建立评分系统。通过受试者特征（ROC）曲线分析评估建立的评分系统的性能，并计算曲线下面积（AUC）以检测预测准确性。为创建包括所有独立预测变量的风险评估模型，使用等高线图来预测个体风险。P＜0.05被认为差异具有统计学意义。所有统计分析均使用统计程序Stata 8.0版（Stata Corporation，College Station，TX，USA）进行。

结 果

一、患者和肿瘤特征

患者手术时中位年龄为55岁（25～85岁），以男性为主（58.5%），大多数原发肿瘤位于直肠（74.9%）。病理结果显示114例（38.1%）患者淋巴结阳性，35例（11.7%）肺标本阳性或纵隔淋巴结转移。299例患者原发灶切除后中位生存期为23个月。切除的肺转移瘤的平均直径为2.58 cm。仅11例患者（3.7%）接受了转移灶切除术。289例患者（96.7%）进行了化疗，其中268例患者是原发灶切除后6个月内接受辅助化疗，137例患者在确诊转移后接受辅助或新辅助化疗。29名患者接受新辅助化疗，其中，4名患者初始无法切除，新辅助化疗后转为可切除。

患者中位总生存时间为37个月。大多数肺转移发生在随访的前5年内，手术后OS达到14.5年（图1A）。3年、5年和10年DFI分别为27.5%（95%CI21.8%～33.6%），8.7%（95%CI5.5%～12.9%）和0.9%（95%CI0.2%～3.0%）。

二、预后因素分析

单变量分析表明，与DFI密切相关的因素是年龄（P=0.040）、病理分期（P＜0.001）、化疗（P=0.032）和原发灶的手术R分类（P=0.015）。肿瘤残留、老年和分期较晚是肺转移发生的风险因子，没有接受化疗的患者的DFI略高于其他患者。当在Cox模型中输入四个变量作为协变量时，手术时患者年龄（HR：1.371，P=0.014）、病理分期（HR：1.115，P＜0.001）、化疗（HR：1.735，P=0.005）和原发灶的手术R分类（HR：1.181，P=0.049）是DFI的独立影响因素。性别、原发癌部位或CEA水平等不影响DFI（P＞0.05）。见表1。

影响OS的关键因素是肺门或纵隔淋巴结转移（P=0.015），转移瘤切除术（P=0.018）和DFI（P＜0.001）。与影响DFI的因素相比，年龄并不是OS的影响因素。进一步多变量分析显示，转移灶是否切除影响患者的OS和DFI，而肺门或纵隔淋巴结转移不是独立的预后因素。见表2。

三、复发预测模型的建立与评价

除化疗和肿瘤残留外，老年和原发肿瘤分期与转移风险增加有关（图1B）。风险模型中的线性变量——年龄对预后具有影响，但是原发灶手术R分类、病理分期和化疗与CRC复发风险具有非线性关联。多变量逻辑回归用于创建评估系统，评估这些变量的影响。得分估计为R；R=eL/（1＋eL），其中该值通过多变量逻辑回归分析得出，具体数值见表3。

L的公式：L=0.937＋0.040×R分类＋0.016×病理分期＋（-0.129）×化疗

图1 Contour图，等高线图。1A：全部研究人群的无病间隔；1B：估计累积危害，按手术时年龄，病理分期和是否接受化疗分层；1C：接收机工作特性（ROC）曲线评估复发预测模型的判别能力；1D：用于估计肺转移风险的等值线图；红色区域描绘高风险，蓝色区域风险低；与每种颜色相关的百分比表明手术后肺转移的可能性

因此，我们可以使用相应临床和病理参数来计算每个CRC患者的R值。通过ROC分析和精确度的计算来评估分值。ROC曲线是体现灵敏度和特异性相互关系的图形表示，针对所有可能的阈值计算，ROC曲线上的每个操作点代表在给定阈值下的灵敏度和特异性的组合［12］。在本研究中，ROC分析显示，区分的最佳截断值为0.710。作为诊断准确度的度量的AUC是0.732（CI：0.670～0.791，P＜0.05）（图1C）。当截止值设定为0.710时，Youden指数（灵敏度＋特异度-1）达到最大值（0.430）。敏感度为69.4%；特异度为73.7%；预测准确率为65.1%。随后，为了开发一种包括得分和年龄的新型风险分层方法，我们创建了一个等高线图，将两个变量视为连续变量。与每种颜色相关的百分比表示在手术后的前10年内肺转移的可能性。例如，评分（R）为0.70的51岁患者的10年肺转移风险为20～40%（图1D）。

表1 影响肺转移的单因素和多因素分析

表2 影响总体生存率的单因素和多因素分析

表3 复发预测模型的多元逻辑回归结果及参数

讨 论

CRC患者的预后主要取决于是否出现切除后原位复发或远处转移。超过一半的CRC患者切除后出现转移，主要发生在肝脏和肺部［13］。对于结、直肠癌肺转移灶，目前的主流观点认为，手术切除是治疗单发转移性肺结节的首选方法。然而，只有10%的CRC肺转移患者能够接受根治性的切除术［14-15］。因此，我们需要确定更多相关的预后因素，最大限度筛选可能从预防和/或治疗中获益的肺转移高风险患者。在本研究中，我们回顾性分析CRC异时性肺转移数据，目的在于确定该特殊群体的风险因素。

本研究证实，原发癌发生时患者年龄、病理分期、化疗和原发灶手术的R分类是决定DFI的独立因素，转移灶切除和DFI是OS独立预后因素。Welter等［16］发现肿瘤累及淋巴结对生存有很大影响。转移性淋巴结的存在影响CRC患者的预后，许多研究表明转移淋巴结的位置和数量会影响预后［17-19］。在这项研究中，我们还注意到原发癌的病理分期是肺转移最重要的预后因素。有两个过程使淋巴结转移和远处转移之间存在联系：一是肿瘤细胞渗入淋巴结的血管结构，导致血行播散；二是淋巴结的传出淋巴管最终进入体循环。基于上述假设，CRC肺转移是进一步全身扩散的前兆［20］，这与本研究中相当大比例的患者患有多器官转移的事实相符合。

治疗后的肿瘤状态由原发灶肿瘤残留（R）分类描述：R0，无残留肿瘤；R1，微观残留肿瘤。对于那些作为手术切除候选者的患者，R分类是最重要的因素。只有那些可以完成R0切除的患者才有可能被治愈。我们的结果表明，残余肿瘤的状态与肺转移有统计学相关性。手术切缘肿瘤检测的不准确引起的未完全切除导致更高的局部复发率，最终导致肺转移。值得注意的是，R分类不仅受诊断时肿瘤的生物学和解剖学范围影响，还受到与治疗相关因素（例如手术方法，主刀医生和化疗等）的影响。

我们将老年（＞60岁）确定为CRC肿瘤复发的危险因素。这一发现已在一些研究［21-22］中得到证实。Aslam等［23］发现年龄小于50岁的患者的中位生存期显著延长。中位生存时间以10岁为间期持续下降，对于80岁以上的患者，中位生存时间仅为6.7个月。我们认为，由于老年患者容易发生转移性疾病的并发症及其他疾病，最终的死因很可能归于CRC，在延误治疗的同时，也影响生存数据调查的准确性。尽管我们的研究结果显示肿瘤复发随着年龄的增长而增加，但两个年龄组的总生存率相当。我们进一步分析了DFI和OS之间的关系，发现DFI在60岁后，有随着年龄增长而缩短的趋势，并且随着DFI的减少，OS也相应缩短（图2）。我们关注CRC肺转移患者的预后，认为DFI也是危险因素之一。这一结果与之前发表DFI与生存率呈正相关的研究相一致［24-26］。

图2 散点图矩阵评估年龄，DFI和OS之间的关系

远处转移是决定CRC患者预后的重要因素，在该研究中，我们也得到了类似的结果。然而，由于社会经济条件的限制，许多肺转移瘤患者最终放弃了治疗。若样本量较小，可能会影响研究结果的可信度，所以扩大样本量，并进一步评估是非常必要的。尽管化疗策略在过去十年中已经快速发展，但它仍然是复发的独立预测因子。而我们的研究结果发现化疗与复发风险之间存在反比关系，这可能是因为通常仅病理分期较晚的患者才接受化疗。

在本研究中，我们确定了CRC异时性肺转移患者的预后因素。为了评估CRC肺转移的风险，我们构建一个预后等高线图，其可用于患者咨询。这些发现可以指导这一特殊群体的预后管理。首先，为了选择高危肺转移患者并最大化辅助治疗的收益，这些独立的预后标志物可能有助于鉴别CRC的高风险表型。其次，可以对这部分患者制订更加密集的随访策略，特别是对于低收入群体。

综上，年龄、病理分期、化疗和原发灶的阳性切缘与异时性肺转移发生密切相关。基于这些因素，本研究中构建的简单风险概率评估模型有助于促进CRC患者防治的全程管理。

致谢

本研究得到了哈尔滨医科大学附属第二医院病理科的帮助