联合抗病毒治疗药物对艾滋病患者肾损伤的临床观察

胡峰，彭武建，李桂霞，廖娴，韩雪兰，韩璐

（深圳市第三人民医院 肾病风湿科，广东 深圳）

0 引言

近年来，随着艾滋病筛查技术的普及，以及人们对艾滋病认识及警惕性的提高，艾滋病的早期确诊率不断提高，因此艾滋病的发病率也不断升高。在这一背景下，HIV患者的抗病毒治疗越来越迫切，也逐渐引起了人们的广泛关注。目前临床对HIV的治疗以联合抗病毒方案为主，取得了较好的临床疗效，但同时也发现多种抗病毒药物的联合使用增加了HIV患者的肾损害风险，给患者预后及长期后续抗病毒治疗带来更多的困扰，因此，评估不同联合抗病毒治疗方案对HIV患者肾脏的影响显得尤为必要。

随着教育改革的逐渐深入，在教学之中，教育者越来越强调学生核心素养的培养，对于初中数学也是。那么究竟什么才是核心素养呢？有的学者将核心素养解释为一种对世界的认知能力和思考能力，而数学核心素养则是在学习数学过程中所培养起来的认知能力和思考能力。在初中数学的学习过程中，学生的核心素养是逐渐形成的。我们将从下面几个方面来培养学生核心素养。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院于2015年1月至2017年2月治疗的379例HIV患者为研究对象。入选标准：病程1年以上，规律服药2年以上，无肾脏病病史，无糖尿病病史，年龄≤50岁。依据联合抗病毒治疗方案的差异，分为A组接受AZT+3TC+NVP治疗方案（124例）、B组接受TDF+3TC+EFV治疗方案（127例）、C组接受TDF+3TC+LPV/r治疗方案（128例）。A组男114例，女10例；平均年龄（38.1±2.4）岁，病程平均17.1个月。B组男116例，女11例；平均年龄（37.4±3.4）岁，病程平均16.5个月。C组男112例，女16例；平均年龄（39.5±4.1）岁，病程平均23.4个月。

1.2 治疗方法

A组接受齐多夫定（AZT）+拉米夫定（3TC）+奈韦拉平（NVP）联合抗病毒方案治疗；B组接受替诺福韦（TDF）+3TC+依非韦伦（EFV）联合抗病毒方案治疗；C组接受TDF+3TC+洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）治疗，观察疗程24个月[1]。

关节电机的反馈信号最大为0.083 7 V，那么增益大小为3.3V/0.0837V=39.427，将增益取整G=39则RG=49.4kΩ/（39-1）=1.3kΩ。所以关节电机反馈信号的增益倍数为39，外部增益设置电阻RG=1.3kΩ。

联合国艾滋病规划署（UNAIDS）统计显示，截至2018年初，全球HIV感染者已经达到7916万，先后有3500万人死于艾滋病相关疾病，且每年以20%～40%的速度增长。只是近年此类患者才接受了联合高效抗反转录病毒治疗（HAART），大大降低了HIV感染者机会性感染的发生率以及病死率，也减少了艾滋病相关性肾脏病的发生发展，使HIV感染者的预期寿命延长并接近于一般人群。然而，随着艾滋患者生存期的延长及抗病毒药物的长期使用，药物导致的肾损害在HIV感染人群中的发病情况近年来逐渐受到关注。

1.3 观察指标

1.4 诊断方法

（1）男性：当SCr＜0.9 mg/dL时，eGFR（mL/min/1.73 m2）=141×［SCr（mg/dL）/0.9］-0.411×0.993age；当SCr＞0.9 mg/dL时，eGFR（mL/min/1.73 m2）=141×［SCr（mg/dL）/0.9］-1.209×0.993age。

（2）女性：当SCr＜0.7 mg/dL时，eGFR（mL/min/1.73 m2）=144×［SCr（mg/dL）/0.7］-0.329×0.993age；当SCr＞0.7 mg/dL时，eGFR（mL/min/1.73 m2）=144×［SCr（mg/dL）/0.7］-1.209×0.993age。

1.5 统计学方法

HIV感染的病毒类型是HIV-1型病毒，患者的肾脏损害包括直接病毒感染引起和（或）肾毒性药物引起的两类肾损伤，其中病毒感染是引起肾损害的常见原因，联合抗病毒药物肾损害是少见原因。高效抗反转录病毒治疗中的药物容易引发肾损伤，影响患者的肾损伤。而对于HIV患者而言，肾功能损害在干扰抗病毒治疗持续的同时，也会加剧患者的病情进展。无论何种原因，一旦发生肾损害，一方面会增加患者的终末期肾脏病（ESRD）的发病率及相关病死率，另一方面会影响有效HAART的选择与实施，从而间接影响患者生存及预后。

2 结果

奥美拉唑是首个质子泵抑制剂，由阿斯利康公司研发成功并于1987年在瑞典首次上市，后于1989年经美国FDA批准在该国上市，临床适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。阿斯利康并未把奥美拉唑肠溶胶囊投放于中国市场，目前上市的主要是仿制制剂，市场占有率较大的有20mg规格，批准文号已达98个。然而，临床应用时发现不同厂家的产品质量参差不齐、临床疗效具有一定的差异。分析其主要原因是由于2007年前的仿制药是遵循 “仿标准”的原则进行开发的，未能深刻理解被仿制剂内在优良品质，大多数属于低水平重复。

表1 三组患者治疗前临床资料比较

组别 性别（男/女）年龄（岁）病程（个月）病毒负荷量（Log10拷贝/mL）CD4+TC（个/μL）平均eGFR（mL/min/1.73m2）A组 114/10 38.1±2.4 17.1 4.12±1.01 273.14±29.11 113.9±11.4 B组 106/11 37.4±3.4 16.5 5.10±0.99 285.12±28.10 109.2±12.4 C组 112/16 39.5±4.1 23.4 4.51±0.87 279.32±29.18 117.2±10.3 P 0.11 0.21 0.19 0.325 0.251 0.412

表2 治疗6个月后三组患者病情变化

表2 治疗6个月后三组患者病情变化

组别 病毒负荷量（Log10拷贝/mL）CD4+TC（个/μL）平均eGFR（mL/min/1.73m2）A组 4.01±0.91 299.14±31.10 110.9±10.2 B组 4.11±0.73 305.12±28.10 109.2±11.7 C组 4.13±0.96 329.32±27.12 101.2±12.13 P 0.361 0.270 0.063

表3 治疗12个月后三组患者病情变化

表3 治疗12个月后三组患者病情变化

组别 病毒负荷量（Log10拷贝/mL）CD4+TC（个/μL）平均eGFR（mL/min/1.73m2）A组 2.76±1.12 321.41±31.24 114.7±10.8 B组 2.41±0.69 349.11±28.41 92.2±13.0 C组 2.24±0.56 361.02±33.24 98.2±11.1 P 0.285 0.301 0.042

表4 治疗24个月后三组患者病情变化

表4 治疗24个月后三组患者病情变化

组别 病毒负荷量（Log10拷贝/mL）CD4+TC（个/μL）平均eGFR（mL/min/1.73m2）A组 1.32±0.31 472.14±30.12 114.9±10.5 B组 1.39±0.64 376.11±29.17 101.2±12.7 C组 1.21±0.47 401.12±32.24 92.2±7.03 P 0.358 0.312 0.011

3 讨论

3.1 HAART治疗方案致肾损害概况

南通要想大力发展集装箱多式联运，必须提供“及时、经济、安全、个性”的联运服务，具体可以从以下几个方面进行建设。

三组患者治疗前在性别、年龄、病程、病毒负荷量、治疗前eGFR水平差异不显著，详见表1。联合抗病毒治疗6个月、12个月及24个月后发现三组患者的CD4+T淋巴细胞计数水平逐渐达到正常水平，病毒得以控制，HIV-RNA负荷量逐渐减少。而eGFR水平随着联合抗病毒治疗不同时间段有所变化变化，除A组没有降低外，B组与C组在治疗12个月后出现了显著下降，而治疗到24个月后，发现eGFR水平较前有所恢复，详见表2～4。

3.2 HAART治疗方案药物的肾毒性

目前文献报道抗艾滋病药物肾毒性主要集中在替诺福韦（TDF），联合抗病毒治疗方案中的TDF属于一种核苷类反转录酶抑制剂，持续用药后，AIDS患者可表现出肾功能不全、血清肌酐水平异常升高等肾功能损害现象。而将TDF与3TC、LPV/r联用，各药物形成的血药浓度影响及协同干扰肾功能作用，会加剧AIDS患者的肾功能损害。此外，随着联合抗病毒治疗药物使用时间的延长，联合用药方案对AIDS患者肾功能的损害作用逐渐加剧。由此可认为，这两种联合抗病毒治疗方案的治疗安全性欠佳。本研究观察到三组联合抗病毒药物均可不同程度导致肾功能减低，联用替诺福韦的两组患者肾损害明显，统计数据发现TDF+3TC+EFV组与TDF+3TC+LPV/r组 较AZT+3TC+NVP组肾功能下降显著，存在统计学差异，而AZT+3TC+NVP组与TDF+3TC+EFV在病毒学治疗成功的基础上，随访至6～12个月后肾小球滤过率开始逐渐提高，可能由于高效的抗病毒治疗对HIV病毒学的抑制作用抵消或高于潜在的药物对肾脏功能的影响，与国外学者的相关研究相同。

因此目前EACS指南及DHHS指南均建议：（1）CKD患者应避免使用TDF治疗；（2）在接受TDF治疗期间出现GFR下降且无其他诱因时应考虑停用TDF；（3）若因无其他可用药物而必须使用TDF时，需根据eGFR水平调整HAART药物剂量。但对TDF治疗后的肾毒性仍存在争议，包括对TDF的安全剂量及疗程，以及对最终临床预后的影响。本组研究也发现，使用TDF的两组患者，eGFR确实较没有使用TDF的A组患者下降明显，并有统计学差异，提示TDF确实降低了肾脏滤过功能，且随着用药时间延长，肾脏滤过功能有逐步降低的趋势，因此临床上还是要尽量避免使用，但本研究没有针对使用剂量进行更深入的研究。

3.3 HAART治疗方案推荐及患者的管理

使用抗病毒治疗方案前已经存在CKD[定义为eGFR＜60 mL/min/1.73 m2或出现尿蛋白，且超过3个月（包括初治患者和经治患者）]的HIV感染者、AZT不可及或不适用时，应避免使用TDF及其他可引起肾损伤的药物（如非甾体类抗炎药等），也可以按照GFR水平，考虑采用二联简化治疗方案（如LPV/r+3TC或LPV/r+RAL）。并应定期监测血清肌酐、评估其eGFR及其动态变化，及时调整剂量。

在使用抗病毒治疗方案前，不存在CKD，但存在以下高危因素HIV感染者[9]，包括老年患者、合并HBV/HCV感染、合并高血压、合并糖尿病、HIV病毒载量较高、CD4细胞计数较低、正在使用可引起肾损伤的药物(如喹诺酮类)治疗者等，要谨慎使用联合抗病毒治疗方案，并及时多指标监测肾损害改变。目前国内临床实践中，HIV感染者的肾脏疾病管理仍无统一共识，亟待临床医生的重视以及对疾病管理的进一步规范化。给予HIV患者抗病毒治疗时，应充分考虑治疗方案对患者肾功能的影响，进而确保所制定抗病毒治疗方案与HIV患者需求的契合性。