大分割放疗联合多西他赛对高海拔地区非小细胞肺癌患者血清MMP-9、TGF-β1和VEGF表达的影响

2020-03-11马吉成李淼韩海林汪学昌

疑难病杂志 2020年2期

马吉成,李淼,韩海林,汪学昌

肺癌是临床上最为常见的恶性肿瘤，病死率和发病率均位居恶性肿瘤的首位[1]。近年，随着我国经济的快速发展，工业化加快，周边环境不断恶化，生活及工作压力的不断增加，导致吸烟人数逐渐增多，进而造成其发病率仍在逐年增加，同时发病具有一定的性别差异，女性发病率显著低于男性，其对人们生命健康产生严重的影响[2]。非小细胞肺癌(NSCLC)占据肺癌总数的80%左右，主要包括大细胞癌、鳞癌及腺癌等[3]。由于NSCLC在发病早期仅表现为一定程度的头痛、咳嗽、发热等非典型症状，容易被忽视，因此临床大多数NSCLC患者一旦确诊，均为肺癌晚期，5年生存期相对较低，基本上失去了临床治疗的最佳时机[4]。近年临床研究显示，对于NSCLC的治疗，放化疗综合性治疗手段的临床疗效明显优于单纯的手术、化疗及放疗等[5]。目前，临床上对于NSCLC的治疗基本上均首选放化疗综合性治疗[6]。而临床多项数据显示，大分割适形放疗具有提高生物有效剂量、减少肿瘤细胞增殖及缩短治疗时间的优点[7-8]。现观察大分割放疗联合多西他赛对高海拔地区非小细胞肺癌患者血清MMP-9、TGF-β1和VEGF表达的影响，为其临床诊治提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2015年8月—2017年8月青海省第五人民医院放疗一科收治的高海拔地区非小细胞肺癌患者130例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和试验组，各65例。2组患者的性别、年龄、肿瘤部位、病变部位、病理分型、TNM分期等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)诊断标准：参考《临床诊疗指南·肿瘤分册》中关于非小细胞肺癌的诊断标准[9]；非小细胞肺癌患者的TNM分期参考国际抗癌联盟(UICC)制定的非小细胞肺癌TNM分期标准[10]。(2)纳入标准：①所有患者均符合上述关于NSCLC的诊断标准，且经病理学及影像学证实者；②预计生存期至少6个月者；③无化疗或放疗禁忌证者。(3)排除标准：①入组前进行相关放化疗者；②合并严重感染或其他相关呼吸系统疾病者；③合并精神系统疾病者；④合并严重的心、肝、肾功能障碍者；⑤伴有严重内科及血液系统疾病者；⑥妊娠、哺乳期患者；⑦有家族遗传史患者;⑧依从性差，中途退出者。

表1 2组患者基线资料比较 [例(%)]

1.3 治疗方法

1.3.1 化疗方案： 2组患者均予多西他赛(江苏天禾制药有限公司)60 mg·m-2·d-1治疗，每个治疗周期为4周，前2周2组患者均给予放疗化疗同步进行，结束后再进行化疗巩固治疗2个周期。

1.3.2 放疗方案：患者仰卧位，以德国西门子64排螺旋CT机扫描患者中颈部的肋膈角，并通过三维适应性治疗计划系统对其计划靶区(PTV)、临床靶区(CTV)及肿瘤区(GTV)进行依次勾勒。其中PTV在CTV的基础上再次外放5～10 mm；CTV在GTV基础上外放5～7 mm。按照95%的PTV可接受量确定患者处方剂量：对照组患者给予肿瘤放疗剂量为70Gy,分25次完成,每周7次；试验组患者肿瘤放疗剂量为62.5Gy，分25次完成，每周5次，周末休息，其中脊髓剂量一般要求<45 Gy，双肺V20一般<25%。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 血清MMP-9、TGF-β1和VEGF水平测定：上述血清采用酶联免疫吸附法测定MMP-9、TGF-β1和VEGF水平，试剂盒由贝克曼库尔特公司提供，严格按照说明书要求操作。

1.4.2 血清T淋巴细胞亚群水平测定：治疗前后采集患者清晨空腹肘静脉血5 ml，离心得血清，冰箱-75℃条件下保存待测。采用流式细胞仪(CytoFLEX，贝克曼库尔特公司)对血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平进行测定。

1.4.3 骨髓抑制测定：观察记录2组患者治疗前后白细胞、血红蛋白及血小板数量变化。

1.4.4 记录不良反应：观察2组患者放射性肺炎、放射性食管炎、肝功能不全及消化道反应等。

1.5 疗效评价标准参考WHO制定的关于肺癌的疗效评价标准[11]：(1)完全缓解(CR)，可见病灶全部消失，且维持时间≥4周；(2)部分缓解(PR)，肿瘤最大直径缩小≥50%，且维持时间≥4周；(3)稳定(SD)，非CR和PR；(4)疾病进展(PD)，靶病灶直径和相对增加≥20%，出现新病灶。缓解率=(CR+PR)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较试验组患者的治疗缓解率明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

2.2 2组血清MMP-9、TGF-β1和VEGF水平比较治疗后，2组血清MMP-9、TGF-β1和VEGF水平较治疗前均降低，且试验组降低较对照组更显著(P<0.01)，见表3。

2.3 T细胞亚群水平比较与治疗前比较，治疗后2组血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显升高，血清CD8+水平明显降低，且试验组改善较对照组更为显著(P<0.05)，见表4。

表2 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

表3 2组患者治疗前后血清MMP-9、TGF-β1和VEGF水平比较

表4 2组患者治疗前后T细胞亚群水平变化比较

2.4 2组骨髓抑制情况比较与治疗前比较，治疗后2组患者的白细胞、血红蛋白及血小板水平均明显降低，而试验组降低程度低于对照组(P<0.01)，见表5。

2.5 2组不良反应比较试验组患者不良反应总发生率明显低于对照组(χ2=5.125，P=0.024)，见表6。

2.6 2组预后生存情况比较与对照组比较，试验组患者的生存时间延长，差异具有统计学意义(P<0.05)，见图1。

3 讨论

NSCLC患者临床治疗难点主要在于其远处转移及局部复发，但是单纯的化疗及放疗效果相对较差，化疗放疗联合治疗的效果要显著高于单纯治疗手段[12]。临床多项研究显示，提高放疗剂量可以对患者肿瘤产生较好控制，增强最终疗效[13]。调强治疗及三维适形放疗等技术的不断突破可以显著提高目前临床放疗技术，有效地改善病灶周边肺、食管及脊髓等正常组织对于放疗剂量的限制，提高靶区剂量，减少对周边正常组织的损伤，大分割放疗技术可以有效增强放疗剂量，缩短放疗疗程，减轻患者的经济负担及精神压力[14]。VEGF是一种由肿瘤细胞生成的特异性因子，对肿瘤新生血管形成具有促进作用。VEGF可与相应的受体进行特异性结合，通过一系列的生物反馈和调控机制，诱导血管内皮细胞增殖、分裂，进而对内皮细胞的迁移产生趋化作用，同时增强血浆渗出和毛细血管的通透性，最后对新生血管的生成具有一定程度的介导作用。其对蛋白酶溶解的生成还具有一定诱导作用，降解间质纤维和血管基膜，为转移灶的形成提供基础[15-16]。MMP-9具有基底膜成分降解的功能，其主要以酶原形式分泌，对新生血管形成也具有一定促进效果[17]。同时促进肿瘤的转移与侵袭，造成肿瘤细胞脱落向远处淋巴结进行转移，形成转移灶。另外，高水平的MMP-9还可促使肿瘤细胞更容易发生浸润侵袭，与患者预后关系较为密切[18]。TGF-β是一种存在于人体癌变及正常细胞组织内的一种因子，在细胞分化增殖过程中起着重要的作用[19]。在肿瘤早期，细胞由于缺少TGF-β1的表达，细胞的生长抑制作用得到释放，肿瘤细胞快速增长；而在肿瘤晚期，TGF-β1对血管生成具有一定促进效果，加剧细胞外糖蛋白和细胞黏附蛋白基质的积聚，对细胞外基质合成及免疫细胞生成具有抑制作用，从而减缓肿瘤细胞生长[20]。

本结果提示，试验组患者治疗后的血清VEGF、MMP-9、TGF-β1及骨髓抑制情况改善更为显著。提示大分割放疗联合多西他赛治疗可以显著增强高海拔地区非小细胞肺癌患者的免疫力，改善生活质量，减轻化疗不良反应的发生。这可能是由于多西他赛是一种具有显著放射增敏作用的半合成类紫杉醇衍生物，对微管蛋白的聚合具有一定程度的促进作用，从而对微管蛋白去多聚化产生抑制效果，将肿瘤细胞增殖过程阻滞在M期和G2期，抑制癌细胞的增殖分裂，同时可以增强细胞对射线的敏感度，杀死肿瘤细胞，增强疗效[21]。另外大分割放疗技术主要以患者病灶为中心靶点，通过仪器改变三维方向，调整中心靶点位置与计划一致，从而增强照射精度[22]。另外，在治疗过程中还及时对中心靶点位置进行调整，对于不规则的肿瘤病灶，可以经灶心射线剂量进行集中强化[23]。大分割化疗每次的照射剂量都不低于2.5 Gy，在避免伤及病灶周边组织的前提下杀死肿瘤细胞，同时每次照射剂量的增加，也相应减少了治疗时间，完全符合放射生物学的原理[24]。化疗是一种全身性疗法，而放疗是一种局部作用的方法，不能杀伤射线范围以外的肿瘤细胞，而本研究中使用的多西他赛还具有增强细胞对射线敏感度的功效，2种治疗方法相辅相成，协同增强治疗效果，一定程度延长预后生存时间[25]。

表5 2组患者治疗前后骨髓抑制情况比较