发热呼吸道症候群病毒流行及应对措施

薛蒙娜,王智永,王 媛，李彩霞

（1.兰飞医院，甘肃 兰州 730070；2.兰州市肺科医院，甘肃 兰州 730046；3.兰州市第一人民医院，甘肃 兰州 730050）

发热呼吸道症候群 (Febrile Respiratory Syndrome,FRS)指呼吸系统相关器官病变或功能紊乱时出现的症状集合，是一类以发热呼吸道症状为主要临床表现的疾病。其病原体复杂、流行广泛、易感人群多[1]。不同病原体感染的临床症状相似，表现为流涕、咽痛和肌肉酸痛等。在流行季节和高发地区，危重病人可出现急性呼吸窘迫综合征，甚至引起呼吸衰竭而导致死亡[2]。病毒大多存在于唾液并通过飞沫在空气中传播，经由呼吸道感染易感人群。

FRS已成为当前影响人类身体健康的主要疾病，并成为当今世界流行的重大疾病。2010年全球死于急性呼吸道感染的患者达280万例；2003年非典型肺炎（Severe actue respiratory syndrome,SARS），2009年甲型 H1N1流感、2012年中东呼吸综合征 （Middle east respiratory syndrome,MERS）及当前世界性爆发流行的新冠病毒肺炎（Corona Virus Disease 19,COVID-19）[3]等都是近年来危害较大的发热呼吸道病毒性传染病，其病毒结构变异大、传播途径多、传染性强，极易造成疾病暴发和流行。开展FRS病原流行规律、生物学检测、传播因素、特异性药物开发及诊疗技术等预防治疗方法的研究，全面构建FRS公共卫生共享网络技术平台，对高效快速防范和化解流行性疾病对人类健康的影响具有重要的意义。

1 发热呼吸道症候群病原体

FRS病原体包括病毒、真菌、细菌以及衣原体和支原体。在我国约90%以上的FRS是由病毒引起，目前至少有239个型别的病毒[4]。常见的病毒主要有流感病毒（Human Influenza Virus,FLU）、腺病毒（Human Adeno virus,HAdV）、呼吸道合胞病毒（Human respiratory syncytial virus HRSV）、偏肺病毒（Human metapneum virus,HMPV）、博卡病毒（Human Bocavims,HBoV）、副流感病毒（Human parainfluenza virus,HPIV）、鼻病毒 （Human rhinovirus,HRV）、冠状病毒（Human coronavirus,HCoV）等。

1.1 流感病毒（FLU）

FLU有3种分型，主要通过空气中的飞沫与感染者接触传播，具有高度传染性。临床症状主要以急性高烧和呼吸道症状为主，还易出现全身疼痛乏力，一般在秋冬季较为流行。临床诊疗可采用干扰素、奥司他韦等药物进行治疗。尽早发现流感患者并进行隔离，以及对公共场所使用化学消毒剂进行消毒等手段，可有效抑制流感病毒的传播。由于抗原变异的特征，导致流感病毒反复流行，所以防治流感病毒要加强病毒变异的监测，以便进行针对性的疫苗接种[5]。FLU跨种间传播是疫情科学预判和科学防控的基础。FLU具有宿主限制性，有些病毒感染人称为人流感病毒（H1N1，H2N2，H3N2 等），有些病毒感染禽类成为禽流感病毒 （如H5N1，H7N9等），同时能偶发性感染人[6]。

1.2 腺病毒（HAdV）

HRSV于1953年在呼吸道感染的婴儿扁桃体腺中首次分离成功，一类无包膜的二十面体对称线性双链DNA病毒。目前已发现67个基因型别的腺病毒，不同型别具有不同组织嗜性和感染相关的临床表现。不同的国家或地区，不同时期主要流行的型别也会发生变化[7]。腺病毒耐化学试剂能力强，在胃肠道分泌物及胆汁低PH环境中可稳定存在，所以腺病毒在咽部、肠道及淋巴组织内可大量繁殖，导致呼吸系统感染、出血性膀胱炎、肠胃炎以及神经系统紊乱。腺病毒在我国华北、西北和东北地区等地曾引起大规模腺病毒肺炎流行。近年来，我国部分地区小范围流行，且以混合感染为主，病原确诊较为困难，需建立多病原检测。对于新型重组变异株，目前尚未能建立细胞、动物水平的培养模型[8]，所以对其生物学特征、感染机制、致病性、免疫应答等方面还应进行进一步的研究探索。

1.3 呼吸道合胞病毒（HRSV）

HRSV是目前在我国引起小儿急性呼吸道感染和肺炎的主要病原体。毛细支气管炎和病毒性肺炎是呼吸道合胞病毒引起婴幼儿下呼吸道感染的主要表现[9]。同时，它也能引起较大儿童和成人的鼻炎、感冒等。与病毒性肺炎、轻症腺病毒肺炎及轻症流感病毒肺炎在临床症状上难以区分，重症流感病毒肺炎及重症腺病毒肺炎以持续高热、中毒症状和呼吸症状较为严重。呼吸道合胞病毒多见于3岁以下病例，1～6个月病例较重，患病病例中男性多于女性。呼吸道合胞病毒的传染性很强，除了通过呼吸道感染，也可以通过接触传播。呼吸道合胞病毒在手和衣物等媒介上可存活半个小时至数小时。有研究在婴幼儿的大小便中检测到，这可能是呼吸道合胞病毒交叉感染原因。呼吸道合胞病毒在我国北方多见于冬春季，南方多见于春夏季。由于呼吸道合胞病毒抗体不能完全防治感染，所以该病毒的再次感染较为常见，再感染发生率高达65%[10]。

1.4 偏肺病毒（HMPV）

HMPV是一种负义单链RNA病毒，包括8个基因和9个开放阅读框架。2001年由荷兰学者首次在婴儿鼻咽部抽吸物中分离发现人类偏肺病毒[11]，它是造成儿童下呼吸道感染的主要原因，也是引起免疫力低下人群死亡的常见病因。感染偏肺病毒主要临床症状有咳嗽、咳痰、发热和流涕等，部分病例也可出现呼吸困难的症状；较大患儿可出现肌肉酸痛、头痛乏力等全身症状。HMPV的流行在不同地区也有所不同，温带以冬春季为主，亚热带则以春夏季为主。目前对于偏肺病毒感染并无特异性治疗措施，且对于该种病毒有效预防性疫苗尚处于研制阶段[12]。

1.5 博卡病毒（HBoV）

HBoV于2005年由瑞典科学家首次在儿童呼吸道分泌物中发现，由3个开放阅读框构成，有两种非结构蛋白和两种衣壳蛋白，结构蛋白和衣壳蛋白分别由 NS1、NP1和 VP1、VP2基因编码翻译[13]。HBoV通过空气传播感染肠道及呼吸道，引起婴幼儿患肺炎和支气管肺炎等疾病。HBoV普遍存在于呼吸道感染患者和急性肠胃炎患者体内，并可在无临床症状的儿童和成人体内检出[14]；易感人感染人群以2岁以下婴幼儿居多，少见于6个月以下的婴儿和5岁以上的儿童感染。目前，针对HBoV分子生物学技术、流行病学、辅助诊断手段等方面进行了研究。HBoV是单独致病，还是与其他病原体联合致病，其致病机制尚不明确[15]。

1.6 副流感病毒（HPIV）

HPIV是可引起儿童下呼吸道感染的一种颗粒大小不一，且形态各异的RNA病毒，目前有4种分型，通过接触传播或飞沫经过呼吸道传播。1型和2型可造成上呼吸道和下呼吸道疾病，是造成儿童喉气管支气管炎的主要原因；3型可导致肺炎以及细支气管炎；4型较难检出。潜伏期一般1～7d，是急性气管、支气管炎和喉炎的重要病原体，临床症状主要表现咽喉肿痛、咳嗽和声音嘶哑。与FLU流行有明显的季节性不同，HPIV全年各季均可分离出来，但冬季高于其他季节。HPIV有明显的易感人群，儿童较成人易感。在我国80%以上成人血清中可检出抗体。目前尚无有效疫苗用于预防HPIV的临床感染，加强儿童体质，勤洗手，避免与病人接触是预防改变的关键[16]。

1.7 鼻病毒（HRV）

HRV最早在1956年用组织培养的方法从普通感冒病人鼻咽分泌物中分离出的，为单股正链小RNA病毒，基因组全长约7200bp，包括5'端非编码区、3'端非编码区和一个长的开放阅读框。它是导致人类呼吸道感染的常见病原体。可以引起普通感冒，同时还可引起毛细支气管炎，肺炎，哮喘急性发作，囊性纤维化急性发作等严重的下呼吸道感染以及中耳炎等。目前发现的鼻病毒分为HRV-A,HRV-B,HRV-C三组，都属于肠道病毒属内的不同分支。HRV-A组包括80个血清型，HRV-B组包括32个血清型，HRV-C包括56个血清型，基因转录后的产物包括 4种衣壳蛋白 （VP1、VP2、VP3和VP4），其中VP4不暴露在壳粒表面，在确定HRV的抗原性和宿主范围方面起着重要作用，定期对HRV进行病毒分离与基因序列分型分析，对了解病毒的变异和流感预防具有重要的价值[17]。成人中约一半的感冒，儿童中约10%～25%的流感都是由HRV感染引起，常发生于早春季节，在人群密集及空气不流通场所较易传播，其感染具有自限性。

1.8 冠状病毒(HCoV)

HCoV是一组有包膜的正义单链RNA病毒，它是目前自然界中RNA序列最长的病毒，可引起呼吸道、消化道和神经系统感染[18]。病毒存在多种血清型且抗原具有变异性，免疫存在一定难度。目前自然界发现的冠状病毒26种，其中有6种人冠状病毒，包括：HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV和MERS-CoV。前4种为局部流行性疾病，在人群中已经长期普遍流行，主要引起轻度自限性疾病；后两种SARS-CoV和MERS-CoV属于β-冠状病毒，可致重症呼吸道感染，已被列入WHO高威胁清单[19]。HCoV主要通过呼吸道分泌物排出体外，经由口液和喷嚏通过空气飞沫传播，感染高峰一般在秋冬和早春季。当前暴发流行的新冠肺炎病毒 （Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2） 成为第7个人冠状病毒。根据抗原交叉反应和遗传组成分析，SARS-CoV-2与SARS-CoV的基因序列相似性高达75%～80%[20]。截至2020年4月20日，全球共确诊病例2314,621例，累计死亡157,847例[21]。目前还没有针对COVID-19的已获许可的疫苗或治疗方法。

2 发热呼吸道症候群病毒流行现状

FRS病毒具有较强的变异性、流行区域广、易感人群多、变异速度快，流行规律和传播途径相似，在短时间内可造成了大范围流行[22]，这给早期检测、预警、预防和诊疗造成一定的难度。通过对兰州市FRS病例人群分布研究表明，发病时间以冬春季为主；门急诊病例和住院病例、男女性别之间发病无显著性差异；但门诊病例以FLU为主，住院病例则以HRSV、HPIV、HAdV、HMPV和HCoV为主；多重病毒感染易发生在住院病例中。FLU和HCoV是成人发热呼吸道感染的主要病原，而HRSV、HPIV、HAdV和HMPV是儿童，尤其婴幼儿呼吸道感染的主要病原。

蒋小娟[4]通过对FRS病原时间分布的流行规律研究，FRS流行具有一定的季节性，但随着地区存在一定变化。在北京顺义地区FRS病毒流行冬春季高于夏秋季，且不同季节的优势病原有所不同。甲型流感在温带地区冬季多发，在热带地区春夏季多发；HRSV在温带地区多发于冬季，在热带地区多发于夏季。石家庄地区流感样病例在1～2月份和6～8月份的病毒检出率最高，12月份最低。青海地区夏秋季节急性呼吸道感染病例以肺炎链球菌和HAdV感染为主，冬春季节以FLU和HPIV为主[23]。

通过对发热呼吸道候症群病例地区分布研究，FRS病例在世界各地均有发生，但发病率差异较大。各地区分布的差异与当地人群密度、人群免疫情况和相关预防措施密切相关[22]。由于幼托机构、学校及医院等公共场所空气相对密闭且普遍人群免疫力低下，尤其在北方供暖季节室内外温差大，为保证室内温度开窗通风次数减少导致空气流通不佳，易导致呼吸道感染聚集性爆发[24]。

3 我国发热呼吸道症候群监测及应对措施

针对FRS病原检测和预防控制，我国从早期诊断、疫情研判、病原检测、流行规律、诊疗技术和药品研发等方面还面临严峻的挑战。SARS后，2004年我国建立了传染病检测和疫情网络直报系统，丰富了大量传染病特征信息，提高了传染病报告信息质量。2005年开展了流感样病例监测，依据每日上报的类流感样病例监测大数据，对FRS疫情动态情况进行分析研判；对新发现流感流行株、变异毒株、新毒株进行深入检测和病例分析，并及时对FRS疫情做出预警，为FRS预防和疫苗研发及应用提供了依据。2009年我国启动了传染病监测技术平台，建立了覆盖全国31个省（区）新发和突发传染病实验室监测网络，但是从目前哨点布局来看，还从在覆盖范围不广、哨点检测仪器设施更新不够等问题。

有效应对FRS病毒的流行，必须进一步完善我国公共卫生预警系统和应急保障能力；提高对病原检测水平，充分发挥中西医结合优势，提高病例诊疗手段；对区域性流行病和易感人群，加强有效的隔离措施；大力加强病毒病传染病的基础和临床应用研究；着力开展病原微生物基因组学、免疫学、微生物药物、疫苗及传播途径和流行规律研究。这些研究成果的取得直接关系到流行传染病预警和预防措施的实施，关系到政府突发事件的应急防控能力和人民身体健康。