CD38表达对成人BCR/ABL融合基因阳性急性B淋巴细胞白血病预后的影响

侯强，史玉叶，陶善东，陶红，张权娥，张哲，王春玲

(徐州医科大学淮安临床学院 血液内科，江苏 淮安 223300)

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是一种起源于造血干祖细胞以原始幼稚淋巴细胞异常增生为特征的恶性疾病，占急性白血病的30%～40%，且患者5年生存曲线与年龄呈明显负相关，17岁时5年生存率75%，20岁为48%，70岁时仅约15%[1]。断裂点簇基区-Abelson酪氨酸激酶(BCR-ABL)为发生于ALL的重现性遗传学异常，多见于成人B淋巴细胞ALL(B-ALL)，它的表达往往提示预后不良[2-3]。虽然酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的应用极大改善了患者的预后，但由于药物不耐受及耐药，仍有部分患者预后较差[4-5]。白细胞分化抗原38(CD38)是一种单链跨膜糖蛋白，广泛分布于T、B和NK等正常造血细胞膜。它也是干祖细胞的标记，作为异常免疫标记用于ALL患者微小残留病的筛选和监测[6]。在广泛使用TKI的时代，CD38表达对B-ALL尤其是BCR/ABL阳性(BCR/ABL+)的B-ALL患者预后及疗效的影响暂不明确。我们回顾性分析了2014年至2017年在我院就诊的74例B-ALL患者的临床资料，探讨CD38表达与BCR/ABL+ALL患者疗效及预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2014年至2017年我院初诊的74例B-ALL患者，男34例，女40例。诊断采用WHO 2008标准，所有病例均经细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学检测确诊。本研究经我院伦理委员会批准，并按照《赫尔辛基宣言》执行。由于本研究为回顾性设计，相关伦理委员会免除了书面知情同意的需要。

免疫表型检测：流式细胞仪CD45/SSC设门，检测MPO、cCD79a、cCD3、CD2、CD5、CD7、CD10、CD19、CD20、CD22、CD11b、CD34、HLA-DR、CD13、CD14、CD15、CD16、CD33、CD64、CD56、CD117、CD38、TdT、CyIg、SmIg，各抗原以≥20%为阳性标准。

BCR-ABL融合基因检测采用实时荧光定量PCR检测。

1.2 化疗方案

化疗分诱导化疗、巩固治疗、维持治疗3个阶段。BCR/ABL阴性(BCR/ABL-)B-ALL患者诱导化疗方案包括VDLP(长春新碱或长春地辛+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶或培门冬酶+泼尼松)、COP/COMP(环磷酰胺+长春新碱或长春地辛+米托蒽醌+泼尼松)，经诱导治疗血象恢复后(WBC≥1×109L-1，血小板≥50×109L-1)进行鞘内注射预防中枢神经系统白血病。巩固治疗方案包括CAM(环磷酰胺+阿糖胞苷+6-巯基嘌呤)、大剂量甲氨蝶呤(MTX)+左旋门冬酰胺酶(L-ASP)或培门冬酶、DA(柔红霉素+阿糖胞苷)序贯循环。维持治疗方案为6-巯基嘌呤(6-MP)+甲氨蝶呤(MTX)。BCR/ABL阳性B-ALL患者除接受以上化疗外，还联合伊马替尼400～600 mg·d-1、达沙替尼100～140 mg·d-1进行治疗。

1.3 分组及观察指标

依据CD38表达强度将所有患者分为CD38+组和CD38-组，对两组患者间年龄、性别、白细胞计数、生存情况、疗效进行比较；依据是否表达BCR/ABL融合基因，分为BCR/ABL+组和BCR/ABL-组，两组均对CD38表达进行亚组分析。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，计量资料采用独立样本t检验，CD38+组与CD38-组间临床资料分析采用卡方检验，CD38+组与CD38-组完全缓解(CR)率比较采用Fisher精确概率法(无卡方值)，生存分析采用Kaplan-Meier法，P<0.05为差异具有统计学意义。

1.5 随访

采用查询病历记录及电话咨询等方式进行，随访截止时间2018年7月。

2 结 果

2.1 CD38+组与CD38-组患者一般特征比较

74例未进行造血干细胞移植的B-ALL患者中，BCR/ABL+者占40.5%，BCR/ABL+患者CD38表达率显著低于BCR/ABL-患者。38例(51.35%)患者观察到染色体核型异常，其中5例为预后良好核型，29例为预后不良核型，4例为正常核型。良好染色体核型与预后不良核型患者间未观察到CD38表达的差异。见表1。

表1 初诊B-ALL患者的基线特征

2.2 CD38+组与CD38-组生存比较

CD38+组与CD38-组间总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)差异均无统计学意义(χ2=0.872，P=0.350；χ2=1.839，P=0.175),见图1。鉴于BCR/ABL+组和BCR/ABL-组CD38表达率不同，我们进一步分析了这两个亚组的生存差异。BCR/ABL+患者中，CD38+组患者的中位OS和PFS显著低于CD38-组(OS：25.8个月vs15.73个月，χ2=9.099，P=0.01；PFS：25.8个月vs9.27个月，χ2=5.323，P=0.021)，见图2。但在BCR/ABL-患者中，未观察到CD38-组患者类似的生存优势(χ2=0.332，P=0.564；χ2=0.087，P=0.768)，见图3。

图1 CD38-组和CD38+组B-ALL患者的OS及PFS比较

图2 BCR/ABL+ B-ALL患者中CD38-组和CD38+组的OS及PFS比较

图3 BCR/ABL- B-ALL患者中CD38-组和CD38+组的OS及PFS比较

2.3 CD38+组与CD38-组患者疗效比较

30例BCR/ABL+B-ALL患者均接受全身化疗联合TKI治疗(16例患者接受伊马替尼400 mg·d-1治疗，6例患者接受伊马替尼600 mg·d-1治疗，其他患者接受达沙替尼100～140 mg·d-1治疗)，其中CD38+患者8例，1个疗程诱导后CR 7例；CD38-患者22例，1个疗程诱导后CR 18例。两组CR率差异无统计学意义(87.5%vs81.8%，P=0.999)。两组在诱导化疗后MRD清除率无差异。中枢神经系统复发患者共6例，CD38+组与CD38-组各3例。

2.4 治疗转归

随访时间42.7个月，中位随访时间12.8个月。3年OS率51.3%，PFS率39.1%。随访期间死亡36例，其中早期死亡2例，中枢神经系统白血病1例，脑出血1例，感染5例，死因不明7例，复发20例。

3 讨 论

CD38是由位于4号染色体上的CD38基因编码的一个45 kD多单链跨膜糖蛋白，广泛分布于T、B和NK等正常造血细胞上，可催化环腺苷二磷酸核糖多代谢，在细胞黏附、钙离子平衡中发挥重要作用[7]。在B淋巴细胞发育的早期，CD38高表达，随着细胞发育成熟，CD38表达渐减少，在成熟淋巴细胞表达水平很低，然而在B细胞发育的终末阶段浆细胞，CD38表达再次表现为强阳性[8]。研究发现，CD38的表达与某些血液疾病的预后相关。在急性髓系白血病患者中，有研究发现CD38的表达升高与预后良好相关(OS延长)，但并未发现CD38表达高低与细胞遗传学预后分组、CR率或疾病的进展复发有相关性[9]。而Omede等[10]则发现CD38表达在多发性骨髓瘤中是不良预后因素，不仅如此，CD38表达也被认为是B-CLL患者的预后不良指标[11-13]，但在ALL中预后意义不明。

我们的研究结果显示：(1) 成人B-ALL患者中BCR/ABL阳性率为40.5%，略高于先前文献所报道的结果[14]。其原因可能与样本量较少有关。(2) 虽然CD38+组与CD38-组间OS及PFS差异无统计学意义，但亚组分析显示BCR/ABL+病例中CD38显著降低。与BCR/ABL-的B-ALL患者相比，BCR/ABL+B-ALL者ABL激酶异常激活，导致下游多种信号通路调控紊乱，造成细胞过度增殖且凋亡受阻[15]；其CD38低表达可能与生物学特征相关。(3) CD38+组和CD38-组CR率差异无统计学意义，OS及PFS亦无明显差异，与既往研究结果[16]相符。TKI的引入改善了BCR/ABL阳性患者的预后，提高了治疗反应率[4]。但是BCR/ABL阳性亚组CD38表达与不良预后相关，提示TKI联合化疗不能改善CD38对患者长期生存不良预后的影响，而Ganzel等[17]报道了1例daratumumab(CD38单抗)治疗复发难治性费城染色体阳性B-ALL的病例，患者daratumumab用药剂量为16 mg·kg-1，先每周1次，共8周，然后每2周1次，共8次；每次治疗前常规应用激素。除此之外，还服用普拉替尼及每4周长春新碱给药1次。患者在短期内获得了形态学缓解，并在4个月治疗后获得了BCR/ABL转阴。虽然患者治疗6个月后再次复发，但与最初治疗前相比，CD38表达显著下降(90%vs5%)，且无肿瘤溶解综合征或其他重大不良事件发生。对于CD38+费城染色体阳性B-ALL患者，CD38单抗联合TKI及化疗可能是未来治疗的方向。

本研究患者均未行造血干细胞移植，且患者以不同TKI剂型及剂量治疗，未作亚组分析，BCR/ABL-的患者也未作BCR/ABL样相关基因分析，因此我们的结果还有待将来扩大样本量进一步证实。

综上所述，在成人BCR/ABL+B-ALL中，CD38的表达为不良预后因素。检测CD38的表达有助于指导患者的治疗及判断疾病预后。