[BMim]Im催化的高效合成苯偶姻的绿色合成*

成乐琴，张跃伟，王兆东

(吉林化工学院化学与制药工程学院，吉林 吉林 132022)

随着绿色化学理念不断地深入人心，利用有机小分子催化有机反应成为构建C-C键重要合成策略，也是绿色化学发展的重要方向。氮杂卡宾类离子液体是一类功能强大的有机小分子催化剂，可以介导种类繁多的有机反应[1-2]。氮杂卡宾类离子液体催化剂由于其反应条件温和、环境友好、独特的溶解性、可循环利用等优势[3-4]，已被广泛用于各类重要的有机合成反应中，如安息香缩合[5]，硝基烯反应[6]，C-H活化反应[7]等。

苯偶姻是通过安息香缩合所得的一种重要的药物合成中间体和重要的有机化工原料，如抗癫痫药物二苯基乙内酰脲及二苯基乙二酮肟等均用苯偶姻为原料合成[8]：由苯偶姻氧化得到的苯偶酰[9]和乙酰化得到的苯偶姻单酯[10]在高分子固化光敏剂、药物合成、多微孔有机聚合材料中有广泛应用；另外，苯偶姻及衍生物苯偶酰、乙酰安息香还可以用于咪唑类、噁唑类和喹喔啉类杂环化合物的合成。例如Jaiprakash[11]、Kidwai[12]、李宝志[13]等以苯偶姻、苯偶酰、苯偶姻单酯等合成了咪唑类衍生物，孙继奎等[14]以糠偶姻为原料合成了噁唑衍生物，吴小云[15]、程琥[16]等以苯偶姻的衍生物苯偶酰为原料合成了喹喔啉衍生物(见图1)。

图1 苯偶姻在药物和化学工业中的应用Fig.1 Application of benzoin in pharmaceutical and chemical industries

随着人们对环境的日益重视及环保意思的提升，如何通过反应过程的绿色化(采用绿色原料、绿色溶剂、绿色催化剂)[17-18]、或简化合成路线、缩短反应时间(快速反应)[19-20]、提高反应收率等方式减少环境污染已经成为有机合成的重要研究方向。安息香缩合反应最初由KCN作催化剂[21]，逐渐被VB1和氮杂环卡宾为代表的环境友好型催化剂所代替[22-24]。本文以氮杂环卡宾离子液体[BMim]Im为催化剂，通过单因素实验和正交实验对苯偶因的合成条件进行优化，实验结果表明，是一种简便的绿色合成方法。

1 实 验

1.1 试剂与仪器

苯甲醛(使用前重新进行蒸馏)、四氢呋喃(THF)、氢氧化钠、咪唑、N-甲基咪唑、溴代正丁烷均为分析纯试剂。

熔点测定用全自动熔点仪(MP420)；红外分析采用Perkinelmer公司Spectrum One红外光谱仪，核磁分析采用Bruker BioSpin GmbH核磁共振仪。

1.2 实验原理

(1) 离子液体[BMim]Im的合成实验原理

图2 离子液体[BMim]Im的合成原理Fig.2 Synthetic principle of ionic liquid [BMim]Im

(2)苯偶姻的合成实验原理

图3 苯偶姻的合成反应机理Fig.3 Synthesis mechanism of benzoin

1.3 实验方法

[BMim]Br和[BMim]Im参考文献[25]制备。

1.3.1 [BMim]Br的制备

取4.6 g(0.05 mol)N-甲基咪唑于圆底烧瓶中预热至70 ℃，缓慢滴加6 mL溴代正丁烷，继续加热回流4 h。反应结束后，每次用12 mL乙酸乙酯洗涤3次，旋转蒸发乙酸乙酯，并在60 ℃ 下真空干燥15 h，得到中间体1-丁基-3-甲基咪唑溴化物[BMim]Br。

1.3.2 [BMim]Im的制备

取3.4 g(0.05 mol)咪唑于圆底烧瓶中，加入7.5 mL饱和氢氧化钾的乙醇溶液，室温搅拌反应30 min后加入11.3 g(0.05 mol)[BMim]Br反应3 h，再加入2.5 mL乙醚继续反应30 h。反应结束，减压过滤除去KBr，滤液旋转蒸发，60 ℃真空干燥箱中干燥15 h，得到黄色液体[BMim]Im。

1.3.3 单因素实验优化[BMim]Im催化苯甲醛的安息香缩合反应

取25 mL圆底烧瓶，依次加入一定量的[BMim]Im、新蒸苯甲醛、THF、NaOH溶液，放入转子，装上回流冷凝管，在300 rpm转速下加热反应。反应结束，将反应混合物冷至室温，继续置于冰水中使固体析出完全，减压过滤，用蒸馏水洗至白色，干燥，得苯偶姻粗品，称重，并计算收率。产物用95%乙醇进行重结晶，用全自动熔点仪测熔点，用红外光谱仪进行红外光谱测定，用Bruker BioSpin GmbH核磁共振仪(400 MHz)测定产物的1H-NMR。

1.3.4 正交实验优化安息香缩合反应

在单因素实验基础上，选取碱的用量(A)、溶剂的用量(B)、反应温度(C)、反应时间(D)为考察因素，根据L9(34)正交表设计实验，因素水平表见表1。

表1 因素水平表Table 1 Factors and levels

2 结果与讨论

2.1 单因素实验优化安息香缩合反应

2.1.1 碱的浓度对安息香缩合反应的影响

为了考察碱的浓度对苯甲醛安息香缩合反应的影响，固定催化剂[BMim]Im用量0.25 g (0.001 mol)、苯甲醛5 mL (0.02 mol)、反应溶剂THF 15 mL条件下，分别缓慢加入0.5 mL 20%、30%、40%、50%、60%的NaOH水溶液，在300 rpm和55 ℃反应5 min。反应结果见表2。

表2 碱的浓度对安息香缩合反应的影响Table 2 Effect of alkali concentration on condensation reaction of benzoin

由表2可以看出，碱的浓度太低时，由于[BMim]Im离子液体不容易形成N-杂环卡宾，不能催化安息香缩合反应，苯偶姻收率为零；随着碱的浓度的增加，[BMim]Im离子液体形成碳负离子能力的增加，收率逐渐提高，当碱的浓度为50%时收率达到最高值，而继续增加碱的浓度时，苯甲醛的Cannizzaro反应等副反应的影响，收率反而下降。

2.1.2 碱的用量对安息香缩合反应的影响

为了考察碱的用量对苯甲醛安息香缩合反应的影响，其他条件不变情况下，分别加入0.3、0.5、0.7、0.9、1.1、1.3 mL 50% NaOH水溶液，在300 rpm和55 ℃反应5 min。反应结果见表3。

表3 碱的用量对安息香缩合反应的影响Table 3 Effect of amounts of alkali on condensation reaction of benzoin

安息香缩合反应受碱的用量影响非常显著，随着NaOH溶液用量的增加，N-杂环卡宾生成效率提升，苯偶姻的收率显著地提高，当NaOH用量增加到1.1 mL时，收率达到最高84.42%。

2.1.3 溶剂的用量对安息香缩合反应的影响

表4 溶剂的用量对安息香缩合反应的影响Table 4 Effect of amount of solvent on condensation reaction of benzoin

溶剂对安息香缩合反应产物有一定的影响。溶剂用量太少，不利于反应物分子均匀分散；溶剂用量过多，稀释了反应物的浓度，使N-杂环卡宾中间体与苯甲醛分子间的碰撞减少，反应速度减慢。由表4可知，最佳溶剂用量为15 mL。

2.1.4 反应温度对安息香缩合反应的影响

为了考察反应温度对苯甲醛安息香缩合反应的影响，在其他条件不变情况下，分别在45、50、55、60、65 ℃温度下，300 rpm反应5 min，结果见表5。

表5 反应温度对安息香缩合反应的影响Table 5 Effect of reaction temperature on condensation reaction of benzoin

从表5可以看出，反应温度在45～60 ℃范围内收率逐渐升高，进一步提高反应温度，收率反而有所下降。这是因为反应温度越高，提供的能量越大，反应速度越快，收率就越高；但反应温度超过60 ℃时，产物的颜色加深，收率有所降低，可能是因为温度升高，苯偶姻氧化生成黄色的苯偶酰所致。因此60 ℃是制备苯偶姻的适合的反应温度。

2.1.5 反应时间对安息香缩合反应的影响

为了考察反应时间对苯甲醛安息香缩合反应的影响，在其他条件不变情况下，在300 rpm和60 ℃反应3、4、5、6、7 min，实验结果见表6。

表6 反应时间对安息香缩合反应的影响Table 6 Effect of reaction time on condensation reaction of benzoin

从表6可以看出，反应时间由3 min到4 min苯偶姻的收率急剧增大，反应5 min达到最大值87.88%，进一步延长反应时间，收率略有下降，说明生成的苯偶姻有一部分转化成其他副产品，因此反应时间为5 min比较合适。

本次统计的189篇论文中，独著或与人合著2篇（含）以上的作者有27人，表明国内图书馆与MOOC相关问题的研究人员在数量上已经初具规模。武汉大学信息管理学院黄如花教授立足于其在中国大学MOOC平台上开设的“信息检索”MOOC课程、南开大学图书馆张立彬研究馆员依托2016年度国家社会科学基金重点项目“网络时代开放教育资源引进与利用中的知识产权问题研究”和2015年度天津市哲学社会科学规划重点项目“MOOC背景下的图书馆应对策略研究”，在本次统计的作者发文量中并列第一，独著或与人合著论文数量均为8篇。

2.1.6 催化剂的用量对安息香缩合反应的影响

为了考察催化剂的用量对苯甲醛安息香缩合反应的影响，在其他条件不变情况下，分别加入0.15、0.25、0.35、0.45、0.55 g [BMim]Im离子液体，在300 rpm和60 ℃反应5 min。实验结果见表7。

表7 催化剂的用量对安息香缩合反应的影响Table 7 Effect of amount of catalyst on condensation reaction of benzoin

催化剂的作用是可以降低反应活化能，使反应更易、更快进行。由表7可以看出，催化剂的用量在0.15～0.25 g范围内苯偶姻的收率有明显提高，但继续增加催化剂的用量，收率并没有提高，而且有少量下降，因此催化剂的用量为0.25 g比较合适。

2.2 正交实验

在单因素实验基础上，选择碱的用量(A)、溶剂的用量(B)、反应温度(C)、反应时间(D)为考察因素，根据L9(34)正交表设计实验，进行[BMim]Im催化苯甲醛安息香缩合反应条件的进一步优化，正交实验结果见表8。

正交实验结果表明，[BMim]Im催化苯甲醛的安息香缩合反应最优反应条件为A2B3C2D1，即碱的用量1.1 mL、溶剂的用量20 mL、反应温度60 ℃、反应时间3 min，该最优条件在以上正交实验中并未出现，因此按照优化条件进行了三次验证实验，平均收率为89.48%，高于正交表中出现的最高收率88.72%，RSD为1.05%，说明重复性较好。

表8 正交实验结果Table 8 Results of orthogonal experimental

2.3 苯偶姻的结构分析

2.3.1 苯偶姻的熔点测定

苯偶姻粗品经95%乙醇重结晶得白色针状结晶。纯化后的苯偶姻经干燥、研细，利用全自动熔点仪(MP420)同时测定熔点，四次熔点平均值为135.1～136.2 ℃，与苯偶姻的熔点文献值[3]相符。

2.3.2 苯偶姻的红外光谱分析

重结晶的苯偶姻利用KBr压片法进行了红外光谱分析。

图3 苯偶姻的红外光谱分析图Fig.3 Infrared spectrum analysis of benzoin

由图3的红外光谱图可见，3415.0和3378.6 cm-1出现了-OH 伸缩振动吸收峰；3100～3010 cm-1出现了苯环上的Ar-H伸缩振动吸收峰；2932.2 cm-1出现芳环α位-CH的不对称伸缩振动吸收峰；1679.6 cm-1出现C=O的伸缩振动吸收峰；1594.9、1577.5、1491.5 cm-1和1448.9 cm-1处四个吸收峰为芳环骨架振动；1092.3 cm-1处为仲醇的C-O的伸缩振动吸收峰；755.1和704.6 cm-1处出现了单取代苯的伸缩振动吸收峰，说明该化合物即为苯偶姻。

2.3.3 苯偶姻核磁氢谱分析

图4是苯甲醛安息香缩合产物的核磁共振氢谱,化学位移δ4.55(d,J=8.0, 1H)和5.95 ppm(d,J=8.0, 1H)的两个二重峰相互偶合，分别是处于羰基邻位的-CH-和-OH氢的吸收峰。苯偶姻有两个苯环，其中一个苯环连有羰基吸电子基，因羰基吸电子作用引起的去屏蔽效应，该苯环上的氢化学位移向低场移动，而另一个苯环相当于连有烷基，化学位移变化不大，由此可见，最低场的三组峰是与羰基相连苯环上的氢核磁共振信号，其中化学位移δ7.91 ppm(d,J=7.6, 2H)的峰裂分成二重峰，说明邻位碳原子有一个氢与之偶合，说明是苯环上的2位和6位H的吸收峰，δ7.39 ppm(t,J=7.6, 2H)的峰裂分成三重峰，说明邻位有两个氢与之偶合，为苯环上的3位和5位H的吸收峰；δ7.51 ppm(t,J=7.2, 1H)的峰裂分成三重峰，说明邻位有两个氢与之偶合，为苯环上的4位H的吸收峰，而δ7.29 ppm (m, 5H)处的多重峰是另外一个苯环2’-6’位置5个氢的核磁共振信号峰，各氢的化学位移及裂分情况与苯偶姻的文献值[5]相符，进一步证明该化合物为苯偶姻。

图4 苯偶姻的核磁共振氢谱分析图Fig.4 Proton magnetic resonance analysis of benzoin

3 结 论

芳香醛的安息香缩合反应中最常见的是VB1催化法，反应时间大多在1.5～2 h，收率大多在60%～80%之间[11-13]。本文研究了氮杂环卡宾离子液体[BMim]Im催化的苯甲醛快速安息香缩合反应，通过反应条件的优化，60 ℃温度下只需搅拌反应3 min就可获得89.4%的苯偶姻产品，与VB1催化的苯甲醛的安息香缩合反应相比，不仅收率提高，重现性好，而且苯偶姻的合成效率提高了数十倍。本方法操作简单、反应时间短、收率高、环境友好，有利于苯偶姻的工业化生产。