糖皮质激素致皮肤萎缩纹的病例报道及文献分析

白荷荷，郑南波，聂晓静，王金萍，姚燕琴

[1.西安市中心医院药剂科，西安 710003；2.西安医学院第三附属医院(陕西省友谊医院)药学部，西安 710068]

萎缩纹(striae distensae)又称膨胀纹，是一种美容相关性疾病，由局部皮肤出现条纹状萎缩，初起为紫红色，久后转为淡白色，无自觉症状，其发生与肾上腺过量分泌糖皮质激素(glucocorticoids)有密切关系[1]。目前萎缩纹的流行病学数据有限，无法确定其发病率及流行程度，文献报道其发病率为11%～88%[2]，发生年龄为5～50岁，女性多于男性，易感因素有青春期迅速生长、体重突然增加、库欣综合征、妊娠、长期全身或局部使用糖皮质激素等[3-4]。糖皮质激素具有抗炎、抗过敏、抗休克、抗毒素及免疫抑制等多种作用[5]，临床应用广泛，同时也伴随着多重副作用及并发症，如糖尿病、高血压、诱发或加重感染、骨质疏松症、消化性溃疡等，而糖皮质激素致皮肤萎缩纹常被忽视，萎缩纹一旦形成将永久存在，严重影响患者的心理健康。为引起医务人员的重视及社会的关注，现就药学查房中发现的1例糖皮质激素致重症皮肤萎缩纹进行报道，并结合国内外文献进行分析。

1 资料和方法

对西安市中心医院肾病科收治的1例糖皮质激素致重症皮肤萎缩纹进行报道，并以“糖皮质激素(‘glucocorticoids’ OR ‘steriods’)”、“萎缩纹(striae distensae)”、“萎缩(atrophy)”、“紫纹(purple striae)”、“纹状体(corpus striatum)”、“药品不良反应(adverse drug reaction)”为主题词，检索PubMed、Medline、中国期刊全文数据库(中国知网)、万方数据-数字化期刊群、维普科技期刊数据库，查阅自建库以来至2018年12月公开发表的中英文文献，剔除重复报道、资料不完整的文献及综述，查阅全文，收集相关病例信息。对患者的性别、年龄、糖皮质激素使用情况、萎缩纹发生时间、临床表现、治疗及转归进行统计分析。

2 结 果

2.1 病例资料 患者，女，16岁，因主诉“皮肤紫癜、浮肿加重1周”收入西安市中心医院肾病科。患者于2018年3月无明显诱因出现双下肢对称性紫癜，可见散在出血点，高于皮面，压之不褪色，伴双下肢水肿、关节痛，于本院血液科住院诊断为过敏性紫癜，给予地塞米松10 mg/d，连续用药7 d。查血常规：蛋白+++、隐血++，24 h尿蛋白定量8～14 g，血浆白蛋白26.4 g/L，考虑为肾病综合征，遂转入肾内科。肾穿刺活检提示：局灶增生型过敏性紫癜性肾炎伴新月体形成，确诊为过敏性紫癜、紫癜性肾炎。静脉给予甲泼尼龙40 mg/d，连续用药16 d，联合环磷酰胺0.4 g/d，连续用药2 d冲击治疗，后长期口服泼尼松60 mg/d，每月予环磷酰胺0.4 g/d×2 d冲击治疗。2018年6月发现患者体重较前增加8 kg，腹部及腹股沟处出现大面积细长紫纹，无疼痛及瘙痒。2018年8月发现患者体重较前增加15 kg，有满月脸、水牛背、向心性肥胖体征，腹部及腹股沟处紫纹增多、变大，糖耐量异常。2018年9月入院行第6次环磷酰胺冲击治疗，环磷酰胺累积剂量4.0 g，泼尼松减量至35 mg/d，查体发现体重较前增加20 kg，前胸壁、双上肢内侧、下腹部、双侧腹股沟区及膝关节内侧可见皮肤萎缩纹，长度不等，宽约0.5～2.5 cm；24 h尿蛋白定量2.6 g，血浆白蛋白24.5 g/L。考虑患者体重增加、满月脸、水牛背、向心性肥胖及萎缩纹与长期使用糖皮质激素有关。因皮损属于典型的皮肤萎缩纹，且家属不同意组织病理检查，故未做。2019年2月患者病情缓解，将泼尼松减量，最终停药，之后患者的体重和血糖恢复至正常，萎缩纹由红纹转变为白纹，持久存在。患者因全身遗留多处白纹，产生自卑心理，拒绝与人交流，出现抑郁状态，现正进行心理治疗，随访中。

2.2 文献检索及结果 检索到国内外报道糖皮质激素致皮肤萎缩纹的文献共95篇，剔除资料不完整(患者信息不全、用药情况不详及临床表现不明确)或重复报道的文献和综述共12篇，纳入文献83篇，涉及83例患者。

2.2.1 患者的性别和年龄分布 收集糖皮质激素致萎缩纹的病例共83例，男女比例为1∶1.44，其中男34例(40.96%)，女49例(59.04%)；多见于青少年，有57例(68.67%)。

2.2.2 用药情况 83例患者多因皮疹、银屑病、哮喘、系统性红斑狼疮及恶性肿瘤等原患疾病而使用糖皮质激素，包括地塞米松、曲安奈德、倍他米松、泼尼松、甲泼尼龙、氯倍他索等。皮疹患者外用糖皮质激素致萎缩纹的比例较高(占25.30%)，因此推测糖皮质激素导致的皮肤萎缩纹可能与给药途径有关。部分患者存在联合用药，如与克霉唑、环磷酰胺、环孢素、巯唑嘌呤、羟氯喹、贝伐珠单抗等联用。皮肤给药占多数(46.99%)，其余为全身给药、关节腔内注射、雾化吸入等。除4例患者(4.82%)的给药剂量和频次超过常规日剂量，其余患者均在正常用法用量下出现萎缩纹。83例患者皮肤萎缩纹的统计结果见表1。

2.2.3 萎缩纹的发生时间 使用糖皮质激素后出现萎缩纹的时间，多数为开始用药的12～48周，占50.60%，其次为开始用药的4～12周、1～2年、2～3年，见表1。

2.2.4 临床表现 萎缩纹的临床表现主要为全身多处紫色条纹扩张，呈线状或条索状、分布广泛、边界清晰、微隆起于皮面、长1～25 cm、宽0.2～6 cm，以下腹部、腹股沟、手臂、腋窝、胸部、臀部、大腿根、腘窝、肘窝等部位多发，部分患者可发展为溃疡伴糜烂。全身使用糖皮质激素的患者可出现体重增加、满月脸、水牛背、向心性肥胖、糖耐量异常、血压升高、精神兴奋，局部用药者可出现痤疮、皮肤变薄、色素沉着。

表1 糖皮质激素致皮肤萎缩纹的发生及转归情况Table 1 The occurrence and outcome of glucocorticoids-induced striae distensae

2.2.5 皮肤活检情况 83例患者中有8例(9.64%)做过皮肤组织活检，主要病理结果为表皮变薄、萎缩，真皮胶原纤维变性分离，弹力纤维变细或断裂，角化过度，胶原蛋白减少。8例患者的皮肤活检结果均符合糖皮质激素致皮肤萎缩纹的病理学特征。

2.2.6 临床治疗及转归 83例患者经逐渐减量至停药，多数未予特殊处理，部分患者外用维A酸、橄榄油局部治疗，或采用激光、射频等物理治疗；69例(83.13%)患者的萎缩纹缓解，不再扩张，条纹逐渐缩小，颜色变浅，转为乳白色，略带光泽，轻微凹陷，持久存在，少数患者产生心理障碍；3例(3.61%)患者因原发疾病未得到控制而死亡；其余11例(13.25%)患者转归不详。

3 讨 论

糖皮质激素的广泛使用导致萎缩纹的文献报道增加[6-7]，因严重影响患者外观，造成心理障碍，糖皮质激素致皮肤萎缩纹逐渐受到关注。早在1963年，Epstein等[8]首次描述糖皮质激素致萎缩纹，报道了5例局部使用糖皮质激素导致腹股沟萎缩纹的病例。随着糖皮质激素广泛使用，发现全身和局部使用糖皮质激素均可导致萎缩纹，影响因素包括糖皮质激素的效力、疗程、使用频率及给药途径等[9]。局部使用糖皮质激素包括皮肤用药、雾化吸入及关节腔内注射，部分糖皮质激素可吸收入体内，经肝脏代谢、肾脏排泄。体外实验证实，糖皮质激素可抑制成纤维细胞和角质形成细胞的合成，不同糖皮质激素的抑制程度存在差异，以外用氟化糖皮质激素作用最为显著，且呈剂量依耐性[10]。根据糖皮质激素诱导皮肤萎缩纹的强弱分级[11]，氯倍他索>倍他米松、莫米松>曲安奈德、泼尼松、甲泼尼龙>氢化可的松。本文收集的83例患者，30.12%的患者在用药3～6个月后出现萎缩纹，女性多于男性，好发于青少年，与Ross等[12]的研究结果相符。糖皮质激素致萎缩纹常见于潮湿、通风不良及摩擦的身体区域，如腹部、腹股沟、腋窝、手臂、臀部、胸部、大腿根、腘窝、肘窝等，初期表现为平行排列的不规则条状或带状紫红色条纹，微隆起于皮面，皮肤褶皱变薄，皮下血管明显可见，无自觉症状或伴轻度瘙痒，久后转为淡白色，略带光泽，长时间不消退[13]。部分全身使用糖皮质激素的患者出现萎缩纹后盲目自行停药，导致原发疾病复发或恶化，提示医务人员应告知患者糖皮质激素导致皮肤萎缩纹的风险，以降低患者再住院率。

长期或大剂量使用糖皮质激素是导致萎缩纹的主要原因，其他易感因素包括：青春期迅速生长、体质量增加、弹性纤维功能障碍、皮肤快速牵伸及肾上腺皮质类固醇激素增多[14]。文中报道的病例可能受多种因素共同影响，一方面，大剂量全身使用糖皮质激素，抑制成纤维细胞增殖，导致胶原纤维断裂变性；另一方面，向心性肥胖致身体不同部位增大，结缔组织侧压增强，胶原纤维重新排列；而低蛋白血症伴腹水形成，使腹部快速牵拉伸展，也会加速萎缩纹的形成。近年来，糖皮质激素联合贝伐珠单抗治疗原发性胶质母细胞瘤导致萎缩纹伴溃疡的发生风险增加[7]。贝伐珠单抗能抑制血管内皮因子阻碍伤口愈合，与糖皮质激素联用具有协同作用，促进萎缩纹的形成，延缓创面愈合[15]，导致皮损处溃疡、糜烂、瘘道形成，甚至死亡。考虑萎缩纹在青少年中更常见，建议青少年使用糖皮质激素联合贝伐珠单抗治疗时，需仔细评估萎缩纹的发生风险，治疗起效后应逐渐降低糖皮质激素剂量，一旦出现萎缩纹，应停用贝伐珠单抗，同时给予保湿霜以防止萎缩纹溃烂，避免外伤，保护创面。

糖皮质激素所致皮肤萎缩纹发生于真皮和表皮交界处，表皮厚度降低，成纤维细胞数量减少和角质形成细胞体积变小[16]，真皮胶原纤维重新排列，角质层细胞间脂质层减少[17]。早期研究指出，萎缩纹是通过皮肤过度拉伸致胶原纤维断裂并分离[18]，而在断裂和分离的胶原间又合成新的胶原，因受到局部压力，胶原纤维重新排列，最终形成斑痕[19]。糖皮质激素对角质层、表皮和真皮具有重要影响，成纤维细胞和角质形成细胞作为糖皮质激素的作用靶点，糖皮质激素通过抑制成纤维细胞增殖和角质形成细胞生长，减少纤维链接蛋白、胶原蛋白和弹性蛋白的基因表达，导致表皮结构缺损、变薄，皮肤渗透性及水分流失增加，抗拉强度和弹性下降，屏障功能减弱[20]。糖皮质激素还可通过降低脯氨酰羟化酶活性和增加胶原mRNA降解，间接影响胶原的合成[21]。此外，糖皮质激素可抑制神经酰胺、胆固醇和脂肪酸等表皮脂质的合成，导致颗粒细胞层-层状体明显减少，以及角质层与颗粒层之间的间隙变小，加速萎缩纹的形成[16-17]。

目前，针对萎缩纹的治疗，主要是增加胶原蛋白，减少红斑，增加色素沉着[2,22]。如局部使用维A酸、透明质酸及积雪草苷可刺激成纤维细胞增殖，拮抗糖皮质激素作用，增加胶原蛋白水平；血管激光靶向作用于血红蛋白减少红斑形成；紫外照射可增加黑色素沉着，使皮损处再着色，淡化白斑。但至今尚无完全有效的治疗方法，减少身体症状的同时改善皮损外观的治疗方法是值得肯定的[2]。

综上，糖皮质激素致萎缩纹是一种不可逆的永久损伤，一般对器官功能无影响，但影响患者美观，导致持续性自卑感，甚至产生抑郁，严重者可危害患者心理健康。目前尚无有效治疗方法，治疗原则为减量或停药、去除危险因素、保护创面，并及时对患者进行心理疏导，防止产生心理障碍。