载药微球化疗栓塞治疗在肝癌肝移植术前应用的现状与进展

2020-03-06王浩高海军伊正甲陈光

国际生物医学工程杂志 2020年3期

王浩高海军伊正甲陈光

天津市第一中心医院放射科300192

0 引言

世界卫生组织的数据显示：到2018年肝癌的发病率位居所有癌症的第6位，病死率位居所有癌症的第4位，每年新发病例为841 000，死亡病例为782 000[1]。在中国，导致肝癌的主要因素是慢性乙型肝炎病毒感染和长期接触黄曲霉毒素[2]。据统计，全球每年有80余万人死于肝细胞肝癌，而中国约占50%。肝移植是治疗肝癌特别是合并终末期肝硬化的唯一有效手段[3]。但随着等待患者人数的增加和等待时间的延长，若肿瘤进展至超过目前国际公认的肝移植标准，则这些患者肝移植后的肿瘤复发率往往会大大升高；若肿瘤出现肝外转移或大血管侵犯，则可能失去肝移植机会[4]。

供肝资源短缺是限制肝移植的世界性问题。目前虽然中国公民逝世后器官自愿捐献在逐年增加，但相对于数量庞大的肝移植等待患者，供肝资源仍非常短缺。因此，如何更加合理利用珍贵的供肝并提高肝移植的效果，降低肝癌患者肝移植术后的复发率是临床医生需要思考和解决的问题。经导管动脉内化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）是肝癌肝移植术前常用的局部治疗手段[5]。有文献报道，TACE后肿瘤坏死率与肝移植术后肿瘤复发率呈负相关，与患者长期存活呈正相关[6-7]。TACE包括传统的TACE（conventional TACE,cTACE）和载药微球化疗栓塞（drug-eluting beads transarterial chemoembolization，DEB-TACE）。cTACE 又名碘化油栓塞，其通过在肿瘤血管内注射碘化油和化疗药物乳剂后辅以颗粒栓塞物栓塞肿瘤血管，以提高化疗药物的抗肿瘤作用。近年来，DEB-TACE被越来越多地应用于临床，大量文献报道其对肝癌肝移植术前的肝癌治疗更为高效，但亦有部分文献报道其疗效与cTACE相比差异无统计学意义。DEB-TACE及其应用仍待进一步研究。

1 国内外主要的肝癌肝移植标准

1996 年，Mazzaferro 等[8]提出的米兰(Milan)标准是目前国际上认可度最高的肝移植选择标准。后续有大量多中心临床研究结果显示：以米兰标准作为肝癌肝移植的选择标准，肝癌肝移植患者术后5年的生存率和良性肝病患者接受肝移植后的生存率十分接近。但在米兰标准中，对于肝肿瘤长径以及数目要求严格，从而导致大量肝癌患者因超出米兰标准而被排除在肝移植等待名单之外。2000年以后国际上陆续出现了加州大学旧金山分校（University of California,San Francisco，UCSF）标准[9]、Up to Seven标准[10]和杭州标准[11]等，这些标准在肿瘤长径以及数目上均较米兰标准有所放宽，在一定程度上为更多患者进行肝移植提供了理论依据。

1.1 意大利米兰标准

单个肿瘤长径不超过5 cm，或肿瘤数目不超过3个，最大径不超过3 cm；不伴有血管及淋巴结侵犯。

1.2 UCSF标准

单个肿瘤长径不超过6.5 cm ，或肿瘤数目不超过3个，最大径不超过4.5 cm，总的肿瘤长径不超过8 cm；不伴有血管及淋巴结侵犯。

1.3 Up to Seven标准

肿瘤最大径（cm）和肿瘤数目（个）之和不超过7。

1.4 杭州标准

无门静脉癌栓；肿瘤长径之和≤8 cm或肿瘤长径之和＞8 cm、术前甲胎蛋白≤400 ng/ml且组织学分级为高/中分化。

2 TACE在肝癌肝移植术前肝癌治疗中的应用

关于肝癌肝移植术前局部治疗的时间以及具体方法尚无统一意见。一般认为若肝癌患者预期等待时间超过3或6个月，建议施行局部治疗以降低被移出移植等待名单的风险[12-13]。其具体方法包括经动脉内治疗和消融治疗两类[14-17]。经动脉内治疗又分为TACE和经导管动脉内放疗栓塞术（TARE）。由于肝癌的主要血供是肝动脉，而门静脉主要供应正常肝实质，因此可通过动脉内治疗将栓塞材料及其携载的化疗药物运送至肿瘤内部。

TACE包括cTACE和DEB-TACE。在不同地区cTACE的具体程序亦不尽相同。通常使用化疗药物如顺铂、阿霉素或丝裂霉素与碘化油混合。由于碘化油可选择性沉积于富血供的肝癌结节内，故被作为化疗药物载体广泛用于TACE中。化疗药物引起的全身反应是cTACE后的常见不良反应，因此要密切监测患者重要器官的功能。随着材料科学的进步，药物洗脱微球在国外已广泛应用于临床，近年来在国内应用亦逐渐增多。目前载药微球主要用于携载阿霉素、伊立替康或表柔比星，微球栓塞毛细血管前动脉后，局部缓慢释放化疗药物，血药浓度明显低于cTACE后的血药浓度，全身反应亦明显低于cTACE。TACE的禁忌症包括肝功能Child-Pugh C级、肝性脑病、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分＞1、左向右分流、无法纠正的凝血功能障碍、全身感染。TACE的相对禁忌症包括胆红素3～7 mg/dl、门静脉栓塞、碘对比剂过敏、胆道梗阻或肾功能不全。关于肝移植术前的过渡治疗，目前的共识是对于预期等待时间大于6个月的患者，过渡治疗可降低其被移除等待名单的概率；对于超出肝移植标准的患者，过渡治疗可使肝癌降期以降低术后复发率。

无论肿瘤大小和位置如何，均可使用TACE进行局部治疗。虽然有时单独TACE治疗并不能达到完全治愈肿瘤的效果，但等待肝移植的患者往往由于肿瘤过大或数目过多而不适于进行单纯的消融治疗，故TACE的治疗意义很大，尤其是DEB-TACE更高的肿瘤坏死率可能给患者带来更大收益。

3 载药微球吸附药物的原理及常见规格

目前，载药微球主要有3类：DC-Bead（英国Biocompatibles公司）、Hepa Sphere（美国 Bio Sphere公司）和Calli Spheres（苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司）。其中国内使用较多的为DC-Bead和Calli Spheres。

DC-Bead由聚乙烯醇和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸聚合而成，通过带负电荷的磺酸盐与药物中的正电荷相结合。其规格主要有70～150 μm、100～300 μm、300～500 μm 和 500～700 μm。DC-Bead 可负载阿霉素、伊立替康等药物。

Hepa Sphere由乙酸乙烯和丙烯酸甲酯聚合而成，通过静电吸附药物。其规格主要有30～60 μm和100～500 μm，不同条件下可配制成 50～100 μm、100～150 μm 和 150～200 μm 等粒径。Hepa Sphere可负载阿霉素、伊立替康、顺铂、奥沙利铂等带正电荷的药物。

Calli Spheres是以聚乙烯醇为主链的大分子交联聚合体，其中聚乙烯醇主链为整个微球的骨架，以共价键与交联剂、活性蓝连接。其规格主要有100～300 μm、300～500 μm 和 500～700 μm，主要吸附药物与DC-Bead相同。

4 载药微球的药代动力学

DC-Bead 、Hepa Sphere和Calli Spheres携载化疗药物进行肿瘤血管栓塞后，其药代动力学大致相同，均表现为化疗药物持续缓慢释放，且药物释放时间约30 d。相对于cTACE几天内释药入血，DEB-TACE后能保持非常低的血药浓度，从而大大降低高浓度化疗药物导致的全身不良反应。关于不同载药微球的物理特性，HepaSphere在药物释放后部分微球的形态完整性会被破坏，而DC-Bead在药物释放过程中及释放后均能保持完整球形。药物的释放主要受载药微球粒径大小和药物本身性质的影响，粒径越大药物释放越慢。以DC-Bead 300～500 μm规格为例，其有效浓度能到达其栓塞末梢血管周围2 mm，局部有效浓度可持续36 d，是cTACE传递至肿瘤组织化疗药物浓度的11.5倍，较cTACE更具有优势。

5 DEB-TACE在肝癌肝移植术前的应用

目前认为，对于满足米兰标准且预期肝移植等待时间超过6个月的肝癌患者，肝移植术前TACE能使患者明显受益，一方面能延长等待时间，另一方面能避免因肝癌进展被移除等待名单或因肝癌进展导致移植后肿瘤复发率增加；对于超出米兰标准或目前国内外所接受的其他移植标准的患者，肝移植术前TACE能使部分患者降期至符合移植标准以降低术后肿瘤复发率。肝癌对TACE治疗的反应还可作为肝移植术患者预后评估的一项指标，对于TACE后仍进展或降期效果不佳的患者，预示其肿瘤恶性程度高，移植后肿瘤复发率较高。

5.1 载药微球在肝移植术前应用的安全性

目前，已有许多关于DEB-TACE治疗肝癌的安全性报道[18-19]。DEB-TACE可持续稳定地释放化疗药物，保持肿瘤局部较高的药物浓度，且血药浓度较低，全身毒性较cTACE小。另外，对于合并肝硬化肝功能较差的患者，DEB-TACE对肝功能的损伤较小。研究人员发现对肝功能较差的患者行DEB-TACE后，无患者发生肝功能衰竭的情况。然而TACE作为肝移植术前过渡治疗的安全性仍有争议。TACE术后肿瘤缺血缺氧坏死，若肿瘤位于肝脏表面，则可增加其与周围脏器的粘连，导致在手术分离过程中手术时间增加，出血量亦会相应增加。Sneiders等[20]认为反复插管可能导致肝动脉损伤，增加术后肝动脉及胆道并发症的发生率。因此，TACE过程中要轻柔操作，尽量避免肝动脉导管在肝固有动脉内反复插管，肝动脉插管成功后尽量使用同轴微导管技术，以减少肝动脉内膜损伤，这对于减少肝移植术后肝动脉并发症的发生具有重要意义。

5.2 载药微球在肝癌肝移植术前等待期治疗中的作用

肝癌患者肝移植等待期间DEB-TACE治疗的目的是防止符合肝移植标准的肝癌患者因等待期肝癌进展而被淘汰出移植等待名单，并降低预期等待超过6个月的肝癌患者肝移植术后肿瘤复发的风险。TACE已被广泛应用于肝移植术前控制肿瘤进展。美国肝病研究会建议对预期等待超过6个月的肝癌患者进行局部治疗[21]，包括TACE和射频消融等方式。在肝癌肝移植等待期间，许多患者因肿瘤进展而被移出等待名单[22]。有文献报道，符合米兰标准的患者在无干预情况下其6个月和12个月的移植等待期淘汰率分别为7.2%和37.8%[23]，该研究支持对预期移植等待超过6个月的患者进行局部治疗。另有文献报道，接受cTACE和DEB-TACE后，肝癌肝移植患者6个月的移植等待期淘汰率分别为15.0%和3.9%，12个月的移植等待期淘汰率分别为25.0%和16.5%[24]，可见DEB-TACE的移植等待期淘汰率明显低于cTACE。然而肝癌肝移植等待期间进行介入治疗对患者肝移植术后的长期生存是否有益，目前仍存争议，尚缺乏前瞻性研究的支持。一项研究结果显示：对比100例肝移植等待期间接受TACE治疗的患者和100例未接受TACE治疗的患者，其术后5年无瘤生存率无明显差异（69%比64%）；但接受介入治疗的100例患者中，肿瘤完全坏死的患者其5年无瘤生存率高于肿瘤部分坏死的患者（63%比54%）[25]。Millonig等[26]也得出了相似的研究结果。另有文献报道，DEB-TACE治疗肝癌后的肿瘤坏死率较cTACE高，但也有文献得出了两者的肿瘤坏死率相似，这可能与所选的载药微球粒径大小、血供以及栓塞技术有关[27]。

5.3 载药微球在肝癌肝移植术前肝癌降期治疗中的作用

降期治疗是指通过肝癌肝移植术前的局部治疗将肿瘤大小降至符合米兰标准或UCSF标准等国内外公认的肝移植标准，对局部治疗反应较好的肝癌患者其术后复发率也相应较低。降期治疗主要适用于不符合现有肝癌肝移植标准，且无门静脉主干及下腔静脉等大血管侵犯、无远处转移的患者[28-29]。降期治疗的主要方法有局部消融治疗和TACE等。降期治疗的疗效采用增强CT和MRI结合甲胎蛋白进行评估，评估指标主要包括肿瘤大小、数目和甲胎蛋白等[30-31]。

文献报道，DEB-TACE的降期治疗成功率较高[18]。但也有一些降期不成功的报道，分析其原因，甲胎蛋白是唯一可预测的相关因素，若甲胎蛋白质量浓度高于1 000 ng/ml，则降期失败率高；若甲胎蛋白质量浓度低于100 ng/ml，则降期成功率及3年无瘤生存率均较高[32]。诸多研究结果显示，超期的肝癌降期至符合米兰标准或UCSF标准后，其3年、5年无瘤生存率与符合米兰标准或UCSF标准的肝癌患者相似[33-36]；亦有研究结果显示，其1年、2年和5年无瘤生存率低于后者[37]。

DEB-TACE应用于肝癌肝移植降期治疗的优势如下：①DEB-TACE对于富血供的肿瘤，可减少介入治疗次数。②具有更高的肿瘤坏死率。Kornberg等[38]认为肿瘤坏死率可作为预测肝癌肝移植术后复发的独立影响因子，当肿瘤坏死率＞50%时其5年无瘤生存率为96%，肿瘤坏死率＜50%时其5年无瘤生存率为55%。另外，当肿瘤完全坏死时，肝移植术后的肿瘤复发率明显降低[39]。③可根据介入后肿瘤的反应预测肿瘤的生物学行为，即对TACE无反应或反应差的患者，其肝移植术后复发率较高[40]，可作为肝移植排除标准之一。研究者们建议TACE治疗后观察3个月，若肿瘤坏死明显或稳定，则肝移植术后的肿瘤复发率就低；若3个月内肿瘤发展迅速，则肝移植术后的肿瘤复发率就较高，可作为肝移植选择的一个指标[41]。