冠心病患者抗血小板药物的研究进展

王杉月 杨旭明 杨靖

1河南科技大学临床医学院，洛阳471003；2河南科技大学第一附属医院心血管内科，洛阳471003

0 引言

冠状动脉粥样硬化性心脏病是指冠状动脉发生粥样硬化导致管腔狭窄或闭塞，从而引发心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病，简称冠心病。随着医学技术的不断发展，药物治疗和经皮冠状动脉介入治疗是目前最常用的治疗方式。抗阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板药物不仅可有效地减少冠心病患者发生动脉粥样硬化性血管事件，也可降低经皮冠状动脉介入治疗患者术后血栓事件的发生率。但由于部分服用氯吡格雷的患者存在反应变异性，其仍可出现血栓事件。新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛的出现可克服此问题，但对于东亚患者应用安全性仍有质疑。已有研究结果显示，替格瑞洛的低剂量应用较标准剂量应用可减少出血，且并未增加缺血事件。

1 血栓素A2（TXA2）抑制剂

阿司匹林可使氧化酶失活，从而阻断花生四烯酸转化为血栓素 A2（thromboxane A2，TXA2）。TXA2具有诱导血小板聚集和血管收缩的作用，减少其产生能够抑制血小板聚集。研究结果发现，阿司匹林具有将主要缺血并发症降低3/4的作用[1]。阿司匹林抗血小板作用启动迅速，停药后3～4 d血小板聚集完全恢复。阿司匹林是临床上最常见的抗血小板药物，是治疗冠心病缺血事件联合用药的一线基础抗血小板药物[2]。

由于阿司匹林不能通过其他途径阻止血小板活化，因此通常建议联合使用另一种口服抗血小板药物进行治疗。2018年ESC/EACTS心肌血运重建指南指出[3]，对于急性冠脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）和经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者，阿司匹林用于所有无禁忌症的患者为IA类，均建议联合使用P2Y12受体拮抗剂。因此阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂是ACS和PCI患者治疗的基石[4]。国际心血管疾病一级预防指南通常只推荐有10年心血管事件风险的患者服用阿司匹林，然而阿司匹林在冠心病一级预防中的作用是有争议的。2018年，阿司匹林用于心血管疾病一级预防的3次大型随机临床试验（ARRIVE 试验[5]、ASCEND 试验[6]及 ASPREE试验[7]）结果显示效果甚微或无效果。因此，有必要对2018年临床试验进行更长时间的随访，以观察阿司匹林是否可在更长时间内预防心衰和其他心肌梗死的并发症。

2 P2Y12受体拮抗剂

2.1 噻吩吡啶类

第一代、第二代和第三代噻吩吡啶类药物分别为噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷，均是一种前体药，需要通过肝细胞色素P-450（CYP-450）酶在体内转化为抑制血小板聚集的活性代谢物。因噻氯匹定副作用大，目前临床上氯吡格雷已代替噻氯匹定。

氯吡格雷能有效且不可逆地阻止二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）与血小板 P2Y12 受体结合，减少ADP结合位点，阻断ADP介导的纤维蛋白原与其受体糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的结合，从而抑制血小板的活化和聚集，发挥抗血小板作用[8]。最新指南推荐[3]，对于接受冠脉支架植入术的稳定性冠状动脉疾病（stable coronary artery disease，SCAD）患者，一般建议在6个月内，除阿司匹林外还应使用氯吡格雷组成的双重抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）。虽然阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗的有效性在临床中一直被证明，但即使采用这种治疗方案，缺血性复发的发生率仍然很高，特别是在高危患者中[9]。其归因于首先氯吡格雷的起效时间及消除半衰期均较长，其负荷量的氯吡格雷需8 h才能达到明显的血小板抑制作用；其次个体差异较大，氯吡格雷受部分CYP450酶多态性（特别是影响CYP2C19的基因多态性）的抑制、糖尿病和肾脏损害等后天疾病、吸烟等生活方式的影响，及使用相同代谢途径的药物，如质子泵抑制剂[10]。2019年，Bobescu等[11]在研究中纳入400例冠状动脉疾病稳定型心绞痛和ACS的患者，评估了氯吡格雷治疗冠心病患者的反应，并观察到一个高发生率，约1/4的低反应在ACS患者中，稳定型心绞痛患者的发病率较低（18.2%）。此研究结果表明，氯吡格雷低反应的发生率为17%～25%[12]，即发生氯吡格雷抵抗。其氯吡格雷抵抗的患者可能引起支架内血栓及缺血事件的发生率升高。目前的解决办法：第一，增加氯吡格雷的剂量可提高氯吡格雷的生物学效应，降低氯吡格雷抵抗的发生率，同时大剂量氯吡格雷使氯吡格雷抵抗患者的血小板聚集率降低[13]。第二，新型P2Y12抑制剂如替格瑞洛和普拉格雷可明显降低血小板高反应并改善临床结局[14-15]。

普拉格雷为新一代的噻吩吡啶类药物，其活性代谢物与氯吡格雷相比血浆浓度更高、更稳定，对CYP-450酶的依赖性更小，能迅速地产生抑制血小板活性[16]，起效更快。针对在TRITON-TIMI 38研究中比较高危急性冠脉综合征患者使用普拉格雷和氯吡格雷[17]结果显示，普拉格雷与氯吡格雷相比，发生缺血性事件相对较少，可显著降低支架血栓形成、非致死性心肌梗死和紧急靶血管重构，但主要和致命出血发生率较高；在接受冠脉搭桥手术的患者中，普拉格雷治疗组出血并发症的发生率高于氯吡格雷治疗组。普拉格雷与氯吡格雷相比，安全性更低，出血风险更大，更适合于高危的急性冠脉综合征患者[18]。而低危患者，普拉格雷与氯吡格雷哪种更优，仍需进一步研究[19]。对于接受搭桥手术（或其他类型的手术）的患者，利用短半衰期的快速、可逆的抗血小板聚集抑制剂来抑制血小板聚集应优于不可逆转的抑制剂。

2.2 环戊基三唑嘧啶类

替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶新型药物中的代表药，第一个可逆口服P2Y12受体拮抗剂。与噻吩吡啶类不同的是，替格瑞洛是一种可直接作用的药物，无需经过肝脏代谢来发挥作用。PLATO试验[20]结果显示：①与氯吡格雷治疗组相比，替格瑞洛组显著降低心血管死亡，而卒中的风险无显著差异。②替格瑞洛治疗组TIMI主要非冠脉搭桥术（coronary artery bypass grafting，CABG） 相关出血的发生率较氯吡格雷组更高。③两组TIMI主要CABG相关的大出血发生率均相当高；但与两者相比，替格瑞洛治疗组的患者手术前需要停药时间更短（替格瑞洛只需术前24～72 h停药，而氯吡格雷需术前5 d停药）。④替格瑞洛治疗组患者呼吸困难发生率较氯吡格雷组高，临床研究结果表明，因替格瑞洛能抑制腺苷脱氨酶，可导致血中腺苷的浓度升高，从而引发呼吸困难，但多为一过性，多数患者不需停药[21]。PRAGUE-18研究[22]，比较替格瑞洛和普拉格雷在用于急性冠脉综合征治疗的疗效和安全性中，1年的随访结果显示，普拉格雷和替格瑞洛在疗效和出血方面并没有显著差异，均有增加出血的风险。在计划进行有创评估的ACS患者中，无论身体段抬高与否，以普拉格雷为基础的治疗策略比替格瑞洛为基础的治疗策略具有更低的死亡率、心肌梗死或卒中发生率。2019年德国进行ISAR-REACT 5试验评估的ACS患者中，以普拉格雷为基础的治疗策略比以替格瑞洛为基础的治疗策略具有更低的死亡率、心肌梗死或卒中发生率。而普拉格雷和氯吡格雷相同，均会导致P2Y12的不可逆抑制，依然不能抵消半衰期较慢的问题。对于可接受搭桥手术危险的患者[23]，应用短半衰期快速可逆的抗血小板聚集抑制剂替格瑞洛来抑制血小板聚集优于不可逆转的抑制剂，如氯吡格雷和普拉格雷。

替格瑞洛起效快、半衰期短，能快速、可逆的抑制血小板聚集，其血栓弹力图测定的ADP诱导的血小板抑制率较氯吡格雷明显增高，替格瑞洛较氯吡格雷更优，尤其对于急性ST段抬高型心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）患者，最新指南推荐阿司匹林联合替格瑞洛为首选。但随着研究的不断深入，结果发现，亚洲患者易出现出血风险。在最新的TICAKOREA试验[24]是评估标准剂量的替格瑞洛对比氯吡格雷分别联合100 mg阿司匹林用于ST段抬高或不抬高的亚洲/韩国ACS患者安全性和有效性，结果显示，随访12个月，替格瑞洛组临床显著性出血发生率明显高于氯吡格雷组（11.7%比5.3%，P=0.002）；大出血（7.5%比4.1%，P=0.04）和致命出血的发生率（1%比 0%，P=0.04）替格瑞洛组也高于氯吡格雷组。替格瑞洛组与氯吡格雷组在心血管原因、心肌梗死或卒中死亡发生率上无显著差异。OPTIMA试验（亚洲ACS患者的最佳抗血小板治疗）结果也表明[25]，新型的P2Y12抑制剂，东亚人群比西方人群更易发生出血事件。对于亚洲患者，回顾PLATO试验[20]对于替格瑞洛的优势可能存在质疑，亚洲患者可能存在明显的出血风险[26]。这引起研究者对东亚人群标准剂量替格瑞洛安全性问题的关注。

一些正在进行的试验可能为低剂量替格瑞洛在东亚人群中的安全性和有效性提供更多的证据。OPTIMA试验[25]发现低剂量（60 mg）替格瑞洛在充分抑制血小板方面与标准剂量替格瑞洛的效果相同。STEEL-PCI试验[27]研究结果表明，标准剂量90 mg和低剂量60 mg的替格瑞洛与氯吡格雷相比，60 mg剂量的替格瑞洛具有更强的、一致的抗血小板作用，这一机制研究可能具有潜在的临床意义。2019美国心脏协会科学年会公布TWILIGHT研究结果显示，使用P2Y12受体抑制剂单药治疗可减少出血，且未增加缺血事件。2019的GLASSY研究[28]结果显示，短期双抗、长期使用替格瑞洛单抗的治疗方案是一种安全可行的选择。替格瑞洛剂量改变及与其单药的选择仍需要更多临床证据支持来探索更加优化、合理、安全的抗栓治疗策略。

3 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂作用在血小板聚集的最后关键途径，是通过阻断血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体和纤维蛋白原的结合过程[29-30]，抑制血小板聚集及血栓形成是目前最强的抗血小板药物。此类药物给药途径仅有静脉给药，且多用于短期治疗，目前根据化学结构不同，临床上常应用为阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽等。

国外针对血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂进行了大量的临床试验，其中1994年的EPIC试验认为静脉应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂使复合终点事件减少，而出血风险增加；然而在近几年的BRAVE-3研究[31]及ACUITY研究显示血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂并未带来缺血获益，可增加出血风险。在2018 ESC/EACTS心肌血运重建指南[3]中，推荐不建议在造影前使用，仅在造影时出现无复流或大量血栓时使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂进行紧急救助；新增建议对于急性非ST段抬高型心肌梗死（non ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI） 患者 PCI术前未充分用于P2Y12抑制剂，可考虑用于血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，但需密切关注大出血风险及血小板减少症。

4 磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶抑制剂主要通过抑制磷酸二酯酶Ⅲ的活性及腺苷的再摄取发挥抗血小板聚集、抑制血管内膜病理性增殖等多种药理作用，用于PCI术后患者可获得满意效果。其具有抗血小板聚集、舒张血管、降血脂、抗动脉粥样硬化、抑制血管内皮细胞增生、抗心律失常作用，对心动过缓有治疗作用；其代表药为西洛他唑。西洛他唑有明确抗血小扳聚集作用，还可降低出血风险，且不良反应小、起效快。有研究结果表明，其可能适用于植入支架后有再狭窄高风险的冠心病患者；对于阿司匹林抵抗或不耐受者，可选择其联合P2Y12受体拮抗剂作为抗血小扳聚集的药物[32]。

5 其他抗血小板药物

目前新型抗血小板药主要有蛋白酶激活受体拮抗剂（PARS受体）。其中沃拉帕沙（Vorapaxar）是一种新型口服蛋白酶激活受体1（PAR-1）拮抗剂，是通过抑制凝血酶诱导血小板的激活和聚集，能快速有效地产生抗血小板作用[33]；不通过ADP和TXA-2介导的通路。

蛋白酶激活受体拮抗剂降低急性冠脉综合征临床事件的Ⅲ期研究[34]，其研究了沃拉帕沙与安慰剂在接受阿司匹林和氯吡格雷治疗的NSTEMI患者中的疗效和安全性，其因沃拉帕沙大出血增加的风险而提前终止研究。但沃拉帕沙联合阿司匹林和或氯吡格雷，在2014年已获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准用于既往心肌梗死或外周动脉疾病患者，但不能用于有卒中病史、短暂性脑缺血发作（TIA）或脑出血、伴有活动性病理性出血的患者[35]。

6 结 语

综上所述，抗血小板药物作为冠心病患者药物治疗及预防的基础，随着新型抗血小板药物的研究，为冠心病的治疗提供了更多的选择。急性ACS患者服用替格瑞洛和氯吡格雷比较试验中发现，替格瑞洛治疗的患者感染相关死亡风险更低[36]，表明替格瑞洛有新的抗菌机制，使其可能对有革兰氏阳性细菌感染风险的心血管疾病表现更好的疗效，有可能为抗菌药物研发提供新思路。

阿司匹林联合氯吡格雷是冠心病抗血小板治疗的基础，随着新型P2Y12受体抑制剂如替格瑞洛可快速、可逆地抑制血小板聚集，且个体差异小，目前较氯吡格雷更优。最新指南推荐急性冠脉综合征患者，尤其对于STEMI患者，阿司匹林联合替格瑞洛为首选。但随着研究的不断深入，有研究结果表明，新型的P2Y12抑制剂，东亚人群较西方人群更易发生出血事件，低剂量的新型P2Y12受体抑制可能是ACS东亚患者的潜在治疗方案。P2Y12抑制剂对东亚人群的相对安全性和有效性是否相同，仍需充足的临床试验来探索。新的研究也显示出短期双重抗血小板治疗后P2Y12受体抑制剂单药治疗是一种新型抗血小板治疗策略，仍需进一步研究证实。研究结果显示，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂并未带来缺血获益，可增加出血风险。对于未来抗血小板药物，评估抗缺血的作用和引起出血不良反应的平衡仍需通过试验来不断探究。

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