左心室整体纵向应变对癌症治疗相关心功能障碍诊疗价值

高 峰，游宇光

(赣南医学院 1.2018级硕士研究生；2.第一附属医院超声医学科，江西 赣州 341000)

中国作为癌症的高发大国，全球因恶性肿瘤而死亡的病例中，我国占据了将近30%。在过去的10年间，得益于诊疗水平的提升，越来越多的癌症患者得以生存下来[1-2]。然而，生存率的提高同样也带来了新的问题。有研究表明，在长期接受化疗的癌症患者中，其心脏不良事件的发生概率为正常人的3倍以上[3]。这种癌症治疗过程中所引起的心肌损害，美国超声心动图协会(ASE)将其定义为癌症治疗相关的心肌功能障碍(CTRCD)[4]。已有研究表明，这种由于化疗药物所致的心脏毒副作用，甚至比癌症本身所带来的预后更差[5]。对于CTRCD的诊断标准，美国超声心动图协会及欧洲心血管影像协会推荐将左室射血分数(LVEF)作为参考标准之一，在癌症治疗过程中，当LVEF降低超过10%且低至53%或以下，且在2～3周复查之后仍满足上述条件的患者，无论有无临床症状，都将其定义为CTRCD[6]。然而目前已有研究表明，当患者出现明显的LVEF下降，往往已错过了最佳的治疗时机[7]。因此，尽管LVEF作为一项公认的评估左室收缩功能及心衰患者的预后指标，但其对于早期心脏毒性的诊断价值仍存在争议[8]。二维斑点追踪技术，作为近年来发展的应变技术，相比LVEF而言，通过斑点追踪所获得的心肌总体纵向应变(GLS)能更早期提示各类癌症治疗过程中引起的CTRCD[9-10]。本文旨在探讨GLS对在各类癌症治疗所并发的CTRCD中的诊疗价值。

1 乳腺癌

引起CTRCD的因素很多，其中化疗药物的广泛运用尤为重要，因此，目前倾向于将CTRCD分成两类，一种是以蒽环类药物使用为代表的不可逆性的心肌损害，该类药物造成的心肌损害呈剂量依赖性，另一种则是以曲妥珠单抗使用为代表的，非剂量依赖性的可逆性心肌损害[11-12]。有研究表明，在Ⅱ、Ⅲ期及部分Ⅳ期乳腺癌患者中，术前可暂不予手术治疗，采取新辅助化疗方案，以期缩小瘤体，提高PCR率，降低外科手术难度。在我国，术前新辅助化疗已广泛运用于临床[13]。目前我国推荐术前采用蒽环类或紫杉类药物化疗，然而，对于蒽环类及紫杉类药物的心脏毒性作用，仍不容忽视[14-15]。对于这类高风险人群，使用应变成像技术对早期诊断治疗过程中引起的CTRCD具有重要作用。QI TANG等[16]对87例接受蒽环类药物治疗的患者进行了平均5.12个月的随访，最终，14例出现了CTRCD，与基线值相比，二者的LVEF虽然具有明显统计学意义[(53.65±4.26)% VS (62.76±4.98)%，P<0.002 1]，但尚在正常范围内，而在使用GLS作为参考时，二者之间的差异更加明显[(-17.86±2.82)% VS (-16.11±2.96)%，P<0.000 1]，同时，研究也分析了GLS的最佳截断值，当GLS在-13.84%时，其早期提示心脏毒性的敏感度及特异度分别为93%、84%，与整体径向应变(GRS)及整体圆周应变(GCS)相比，GLS具有更高的诊断价值。在一项对50例接受表柔比星+环磷酰胺+多西他赛的乳腺癌患者的研究中发现，与常规超声参数相比，GLS对于早期发现心脏毒性敏感度更高[17]。目前国外已有研究表明，在接受指南推荐剂量的化疗药物的患者中，在3个月内，尽管LVEF无明显改变，而GLS往往能发现早期心肌功能的改变，并有学者将GLS作为长期接受化疗药物治疗患者心功能监测的更优先选择[18]。为了进一步探讨应变成像技术的临床价值，CIRO SANTORO等[19]纳入了116例HER2阳性的女性乳腺癌患者，与目前的大部分研究不同，在上述患者接受化疗的过程中，采用LVEF及GLS作为参考，在出现LVEF下降之前，当患者GLS下降较基线值大于15%时，将其定义为亚临床CTRCD，并尽早予以心脏保护治疗，最终99.1%(115/116)的病例顺利完成了化疗，在化疗过程中，总共有27例出现了亚临床CTRCD，予以药物治疗后23例同样也继续完成了全程化疗，而剩下的4例则发展为CTRCD(LVEF<50%)，此时继续予以药物治疗，1例患者终止了化疗，1例部分恢复(LVEF上升5%且大于50%)，2例完全恢复(LVEF恢复至基线水平)并最终完成了化疗。该项研究说明了GLS作为一个预测亚临床CTRCD较为敏感的指标，未来有望成为临床指导乳腺癌化疗用药新的参考指标，但研究未能直接将LVEF及GLS作为独立的预测因子进行对比，仍需进一步完善，目前尚不能成熟运用于临床。

2 血液系统恶性肿瘤

有学者通过研究总结，在带癌生存的患者中，与乳腺癌相比，血液恶性肿瘤患者在接受蒽环类药物治疗时更容易发生心脏不良事件 (4.2% VS 0.7%，P<0.000 1)，部分患者甚至在首次予以蒽环类药物治疗时即发生明显的心力衰竭，这可能与恶性肿瘤本身的进展有关[20]。基于这种情况，通过LVEF变化早期发现心功能异常往往收效甚微。JULIE FRANZON等[21]统计分析了 8 339例接受化疗的癌症患者后发现，儿童在治疗过程中，更容易早期发生心肌毒性损害，此时仅仅依赖传统超声技术，往往无法满足临床医师对于这部分患者诊疗的需求。国内有研究表明，在行蒽环类药物化疗的淋巴瘤患者在早期就会发生左心室特定节段LS的下降。其中左心室心尖部与中间段节段改变较为明显，且最早出现下降是心尖部室间隔LS，这有望为蒽环类药物的早期心脏毒性监测提供有效参考[22-23]。JON R. CHRISTIANSEN发现，在191例接受放化疗治疗之后的淋巴瘤及白血病的儿童中，经过数个月的随访，其中53例尽管其LVEF及FS在正常范围内，但其GLS已经提示出现了心肌功能的损害，上述实验肯定了应变技术对于及早发现并监测早期急性心肌损害的价值及潜力[24]。KEIKO HATAZA等[25]分析了超声心动图及临床相关参数对预测临床CTRCD的价值，并强调其在单一类型癌症患者治疗中的价值，通过建立Logistic回归模型发现，与其他参数相比，GLS可作为一个独立的预测因子用于评估CTRCD，其优势比为0.652，最佳截断值GLS≤19%，研究者绘制了卡普兰-迈耶曲线，发现在GLS≥19%的淋巴瘤患者中，尽管接受相同剂量的化疗药物治疗，因发生心衰而住院治疗的远少于GLS≤19%的患者。研究同时还显示，当GLS提示异常时，往往此时患者可能合并有左室肥大、心房颤动。目前，已有实验证明，在CTRCD的发展过程中，二者同样起到了一定的推动作用[26]。但该实验所纳入的患者平均年龄较大，为(64±15)岁，其获得的最佳GLS截断值也接近ASE所建议的正常临界值20%，因此，其最佳截断值是否能运用于同类恶性淋巴瘤的年轻患者，目前仍有待进一步研究。目前已有学者提出根据不同的年龄分层及癌症类型的不同，制定不同的GLS标准及治疗方案，但其预期效果如何，仍有待进一步研究[27]。

3 其他相关恶性肿瘤

目前斑点追踪技术对CTRCD的诊疗价值，大部分研究资料来源于乳腺癌、恶性淋巴瘤患者，研究方向也主要集中于药物所致的毒性损害。对于GLS在其他单发癌症患者个体化治疗中的诊疗价值研究较少。国外已有学者发现，在转移性肾癌及大肠癌的患者中，使用血管内皮生长因子抑制剂尽管能提高生存率，但部分病例在治疗过程中GLS降低，这可能提示这部分患者未来CTRCD更高的发生率，因此应帮助临床早期筛查这部分患者并及时予以心脏保护治疗[28]。徐瑞等[29]在宫颈癌术后接受紫杉类药物治疗的患者中发现，在90例患者中，与30例接受化疗的患者相比，化疗组的LS-endo及GS-endo明显减低，且随着化疗周期的延长这种减低更明显(P均<0.05)，这种变化，可能与心内膜下血管分布较丰富，更容易受到化疗药物毒副作用有关。张玮等[30]认为，GLS及GAS在接受蒽环类药物治疗的胃癌患者中拥有较高敏感度，尽管化疗组LVEF及LVFS在化疗2周期、4周期与对照组相比，差异未见明显统计学意义，但其GLS、GAS已经出现了明显改变(P<0.05)，这说明胃癌患者在治疗过程中，早期重视这种心功能的异常改变，或许有助于改善患者远期的预后。不仅止于化疗药物，近年来，有研究表明[31]，GLS对预测接受放化疗的非小细胞癌患者的死亡风险同样有一定价值，该研究中，△GLS%6m-RT≥13.65%(△：接受放疗后与基线的差值)可作为最佳的参考值[ROC下曲线面积(AUC)为0.784，敏感性65.9%，特异性85.2%]。越来越多的研究表明了GLS在各类癌症中的运用价值，在未来临床诊疗工作中，GLS减低的患者应引起我们的重视，但如何选择其最佳截断值，目前尚有争议。

综上所述，与其他技术相比，超声具有经济、可重复性强，无创、可实时动态观察等优点，目前的指南仍推荐将超声心动图作为首选的监测心功能的影像学方法[32-33]。由于LVEF对于早期发现心脏的亚临床损伤价值有限，在心肌变形指标中，GLS可以作为一种高度可重复且精确的心肌力学指标，能够早期发现心功能的异常，其可行性及临床实用性已渐渐为临床所接受[34]。然而，基于癌症类型、年龄组及治疗方案的不同，尽管ASE/EACVI推荐将GLS≤15%作为诊断亚临床CTRCD的参考标准并推荐用于长期监测，但其是否能适用于不同年龄段以及不同癌症的患者，当发生CTRCD时，早期予药物治疗能否有效改善患者预后，能否广泛推广于临床，我们仍需大规模多中心的临床实验证实。