精神分裂症后抑郁患者血浆皮质醇浓度的变化与症状改善的相关性

柳巧金，温娜，朱程，卢凡凡

（温州医科大学附属康宁医院 精神科，浙江 温州 325000）

精神分裂症复发率高，有研究表明精神分裂症5年的病情复发再住院率高达33.7%[1]，1年内病情复发再住院率为26.67%[2]，疾病的反复发作不仅损害了社会功能，也增加了家庭和社会的负担。抑郁症状作为精神分裂症的伴发症状，可以出现在精神分裂症患者病程中的任一时期。有调查发现，在住院的精神分裂症恢复者中约有50.35%的患者会出现程度不等的抑郁症状，首发的精神分裂症患者抑郁症状的发生率约为60.00%[3]。研究表明精神分裂症后抑郁的出现不仅使精神分裂症患者的社会适应功能显著降低，还增大了患者自杀的风险，并且增加患者治疗和康复的难度[4]。探索精神分裂症后抑郁的发病机制，寻求有效的治疗方案是目前亟待攻克的一项难题，但其发病机制，目前暂未明确。本研究选取60例精神分裂症后抑郁患者和60例精神分裂症后恢复的患者，分析精神分裂症后抑郁患者血浆皮质醇水平是否有差异，并进一步着重探究血浆皮质醇水平的变化与患者抑郁症状改善的关系，以期为精神分裂症后抑郁发病机制和治疗方案的研究提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2018年3月至2018年12月在温州医科大学附属康宁医院精神科住院治疗的精神分裂症后抑郁患者60例作为病例组，其中男32例，女28例；年龄18～56（29.5±4.6）岁；12例有精神疾病家族史，48例无精神疾病家族史。入组标准：①分别经2名主治以上精神专科医师诊断符合ICD-10精神分裂症后抑郁的诊断标准；②入组前未服用抗抑郁药；③汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）总分≥20。排除标准：①有精神分 裂症后抑郁外的其他精神和躯体疾病；②有酗酒或药物滥用史；③入组前3 个月内有电休克治疗史；④入组前1个月内有输血史。

按照入组标准，以病例组年龄和性别为控制变量，选取同一时期在温州医科大学附属康宁医院精神科住院治疗的精神分裂症后恢复的患者60 例作为对照组，其中男31 例，女29 例；年龄18～53（28.5±3.9）岁。入组标准：①近1个月内无重大创伤事件；②近1月内无输血史。2组患者性别、年龄以及服用利培酮剂量的构成比差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：病例组和对照组在入组前仅服用利培酮（维思通，西安杨森制药有限公司生产）治疗，病例组在服用利培酮的基础上加用帕罗西汀（乐友，浙江华海药业股份有限公司）治疗，剂量20～60 mg，1次/d，共4周，平均剂量（20.52± 3.45）mg。

1.2.2 HAMD评定：采用24条目版本的HAMD量表[5]评定患者的抑郁症状，大部分项目采用5级评分法：“无”记0分，“轻度”记1分，“中度”记2分，“重度”记3分，“极重度”记4分；少部分项目采用3级评分 法：“无”记0分，“轻～中度”记1分，“重度”记2分。治疗前和治疗4 周后由2名主治医师以上职称的精神专科医师于治疗前和治疗4周后采用HAMD量表评估精神分裂症后抑郁患者的抑郁症状。

1.2.3 血浆皮质醇的测定：对照组在治疗前，病例组在治疗前和治疗4周后，于上午8:00抽取静脉血5 mL，女性患者采血时间均处于非月经期。对收集的血样给予离心处理（2 500 r/min，10 min），将分离出的血清样本标号密封分装，置于-30 ℃冰箱内冷冻保存，收齐所有样本后，进行一次性统一检测。本研究采用人皮质醇受体试剂盒[研域（上海）化学试剂有限公司]通过ELISA法检测血浆皮质醇水平。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS20.0统计软件进行统计学分析。计量资料以表示，2组间比较采用独立样本t检验，治疗前后采用配对t检验；治疗前后病例组皮质醇差值分别与HAMD总分差值、焦虑/躯体化因子分差值、认知障碍因子分差值、绝望感因子分差值做spearman相关分析；分别以治疗前后病例组HAMD总分差值、焦虑/躯体化因子分差值、认知障碍因子分差值、绝望感因子分差值为因变量，皮质醇差值为自变量进行多元线性回归分析（α入= 0.05，α出=0.10）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前血浆皮质醇水平比较 病例组患者治疗前血浆皮质醇水平显著高于对照组，差异有统计学意义（t=7.206，P＜0.001），见图1。

图1 2组患者治疗前血浆皮质醇水平比较

2.2 病例组患者治疗前后HAMD评分和皮质醇水平比较 与治疗前比，治疗4周后病例组患者HAMD总分、各因子分和血浆皮质醇水平明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 治疗前后病例组患者HAMD评分和皮质醇含量的比较（n=60，）

表1 治疗前后病例组患者HAMD评分和皮质醇含量的比较（n=60，）

项目 治疗前 治疗4周后 t P HAMD总分 27.32± 6.45 12.31± 4.32 15.037 ＜0.001焦虑/躯体化 5.43± 1.32 2.46± 1.64 10.919 ＜0.001体质量 0.82± 0.54 0.42± 0.49 4.255 ＜0.001认知障碍 5.90± 2.65 2.78± 2.67 6.460 ＜0.001日夜变化 1.58± 0.82 0.74± 0.64 6.269 ＜0.001迟缓 4.54± 1.54 2.64± 1.68 6.463 ＜0.001睡眠障碍 4.78± 1.82 2.12± 1.52 8.693 ＜0.001绝望感 4.27± 1.67 1.15± 1.10 12.093 ＜0.001皮质醇（nmol/L） 313.40±68.20 267.43±48.32 4.260 ＜0.001

2.3 治疗前后病例组HAMD评分变化和皮质醇改变的相关性分析 spearman相关性分析结果表明，治疗前后病例组皮质醇差值与HAMD总分差值、焦虑/躯体化因子分差值、认知障碍因子分差值、绝望感因子分差值呈明显正相关（r=0.346、0.367、0.297、0.246，P＜0.05），与体质量因子分差值、日夜变化因子分差值、迟缓因子分差值、睡眠障碍因子分差值无相关性（P＞0.05），见表2。

2.4 治疗前后病例组HAMD评分变化和皮质醇改变的多元线性回归分析 采用逐步回归法分别以治疗前后病例组HAMD总分差值、焦虑/躯体化因子分差值、认知障碍因子分差值、绝望感因子分差值为因变量，皮质醇差值为自变量进行多元线性回归分析（α入=0.05，α出=0.10）。结果发现，治疗前后皮质醇差值均进入以HAMD总分差值、焦虑/躯体化因子分差值、认知障碍因子分差值、绝望感因子分差值为因变量的回归方程，皮质醇差值分别可以解释HAMD总分差值、焦虑/躯体化因子分差值、认知障碍因子分差值、绝望感因子分差值的22.5%、26.5%、17.6%、13.6%，见表3。

3 讨论

国内外研究表明生物学应激与精神分裂症的发病存在一定的关联，精神分裂症患者出现精神症状的过程中，体内皮质醇水平会出现不同程度的升高，皮质醇分泌的紊乱可能与精神分裂症症状的发生有关联[6-7]。有研究发现精神分裂症患者血浆皮质醇水平与行为紊乱呈正相关，血浆皮质醇的变化率与妄想呈正相关[8]。下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）功能的紊乱与抑郁障碍的发病有一定的关系，有研究发现，血浆皮质醇的水平与抑郁障碍的严重程度有一定的关联，血浆皮质醇水平对抑郁障碍的严重程度的评估具有重要的指导意义[9]。关于血浆皮质醇含量与精神分裂症后抑郁的关系，国内相关研究不多，部分研究发现伴有抑郁症状的精神分裂症患者血浆皮质醇会出现不同程度的升高，不同时间点皮质醇水平和抑郁症的相关分析并未发现二者有显著关 联[10-11]。关于抗抑郁治疗过程中精神分裂症后抑郁患者的抑郁症状改善与血浆皮质醇变化关系的研究暂未发现有文献报道。本研究发现精神分裂症后抑郁患者血浆皮质醇较对照组有差异，治疗前后皮质醇的改变量与抑郁症状的改善有关联，可以推测：血浆皮质醇水平的变化与精神分裂症后抑郁患者症状的改善有明显的关联，血浆皮质醇含量的异常可能是精神分裂症后抑郁发病的影响因素之一，但具体的作用机制有待进一步研究。

表3 治疗前后病例组HAMD评分变化和皮质醇改变的多元线性回归性分析

精神分裂症后抑郁是指精神分裂症患者症状改善后出现持续超过2周以上的抑郁症状，其作为精神分裂症的一个临床亚型，患病率7%～75%，平均约25%[12]。目前精神分裂症后抑郁的确切病因不明，本研究发现精神分裂症后抑郁患者的血浆皮质醇含量显著高于精神分裂症后恢复的患者，由此可见血浆皮质醇含量的增高可能与精神分裂症后抑郁的发病有关联。研究机体HPA发现，精神分裂症和抑郁症患者血浆中皮质醇水平会有一定程度的升高，血浆皮质醇的升高程度与疾病所处的时期以及病情严重程度有一定的关联[13-14]。李欣等[10]研究伴抑郁症状的首发精神分裂症患者血清皮质醇的水平发现，精神分裂症与抑郁症患者血清皮质醇水平有差异，首发精神分裂症伴有抑郁症状的患者体内血清皮质醇水平较不伴有抑郁症状的精神分裂症及首发抑郁症患者有明显升高，这与本研究结果一致。

精神分裂症后抑郁患者在接受4周的帕罗西汀治疗后，抑郁症状改善，同时血浆皮质醇含量明显降低，进一步分析发现，皮质醇差值与HAMD总分差值以及焦虑/躯体化因子分差值、认知障碍因子分差值、绝望感因子分差值呈明显正相关。由此可见，精神分裂症后抑郁患者在抗抑郁治疗过程中，血浆中皮质醇含量的变化与患者抑郁症状的改善有明显的关联。精神分裂症的自身免疫假说认为精神分裂症患者会出现程度不等的免疫力降低，HPA轴功能紊乱可能是机体出现免疫抑制的原因之一，皮质醇作为免疫抑制作用的媒介，有可能参与精神分裂症后抑郁病理症状的形成。张深山[11]选取60例精神分裂症患者于治疗前、治疗后2周末和4周末分别评估患者焦虑和抑郁症状，同时测定血浆皮质醇，发现精神分裂症患者在病程中可出现焦虑或抑郁症状，同时伴有血浆皮质醇水平的升高，但焦虑抑郁症状与血浆皮质醇水平没有显著关联。这与本研究结论不一致，可能与选取的样本不一致有关，具体机制有待进一步探讨。

进一步探究精神分裂症后抑郁患者血浆皮质醇水平与抑郁症状的关系发现，治疗前后皮质醇差值分别可以解释HAMD总分差值、焦虑/躯体化因子分差值、认知障碍因子分差值、绝望感因子分差值的22.5%、26.5%、17.6%、13.6%。此研究结果进一步证明了血浆皮质醇水平的变化与患者抑郁症状改善的关系，皮质醇含量的变化可能是精神分裂症后抑郁症状改善的内在因素。蒋昕等[15]研究表明，精神分裂症患者HPA轴功能出现异常，疾病发作时应激激素分泌水平增加，同时正常的昼夜分泌节律出现紊乱，机体皮质醇含量的变化与精神症状有明显的关联，患者精神症状越严重，机体内皮质醇总量就越高。李宏伟等[16-17]研究发现，伴有自杀行为的精神分裂症患者存在HPA轴的过度释放，抑郁障碍患者发病期间血浆皮质醇水平的变化与HAMD总分的变化值呈显著正相关。由此可见，精神分裂症患者的精神症状以及恢复后出现的抑郁症状可能与HPA轴的过度释放，皮质醇分泌紊乱有关。有研究发现，抑郁症患者体内的褪黑素可能对HPA轴的激活有一定的抑制作用[18]，具体机制有待进一步研究。张小红等[19]探究唾液皮质醇与围引产期抑郁的相关性发现，引产女性引产前唾液皮质醇觉醒反应对引产后抑郁的发生有预测作用。

综上所述，精神分裂症后抑郁患者HPA轴功能可能出现异常，血浆皮质醇水平升高，在抗抑郁治疗过程中，血浆皮质醇水平的改变与抑郁症状的改善有明显的关联，皮质醇含量的变化可能是精神分裂症后抑郁症状改善的内在因素。