依达拉奉对神经干细胞分化的影响*

郑茹文，杨瑞瑞

山东第一医科大学(山东省医学科学院)病理生理教研室(山东泰安 271000)

据统计，我国每年有众多老年人因各种神经疾病意外死亡，目前临床治疗的主要方法是应用神经保护剂[1]。现今，许多研究表明依达拉奉(edaravone，MCI-186)对脑卒中、脑梗死和脑出血等造成脑神经损伤的疾病有明显的预后和治疗作用，可以延长寿命。同时，对其他疾病，MCI-186也可以改善神经功能，进行辅助治疗，但诸多研究对MCI-186和神经干细胞(neural stem cells, NSCs)分化的影响方面较少涉及。本文旨在从MCI-186和NSCs分化的关系入手，较为系统地综述MCI-186对神经功能恢复的具体作用即其对NSCs分化的作用机制，为神经损伤后的功能恢复提供理论基础，更好地为临床服务。

1 影响NSCs分化的因素

在机体内神经系统中广泛存在着NSCs。NSCs是未分化的干细胞，在机体损伤后，NSCs的分化受表观遗传因子、细胞因子、转录因子、信号通路的调节，可以在趋化因子的作用下聚集到损伤部位。根据局部的微环境，它可以分化产生构成神经系统的3个主要细胞类型——神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，以供机体神经细胞的再生[2]。NSCs可以分泌多种营养因子，修复损伤的细胞；它还可以增强神经元间突触的联系，有利于神经冲动的传导；它的分化也有利于受损后神经功能的恢复。

机体损伤(如脑缺血)可以促进脑内的NSCs激活和分化，但也会导致中性粒细胞的聚集及激活、黄嘌呤氧化酶的生成增多和儿茶酚胺自身的氧化性增加，会使氧自由基生成增多、多糖受损、蛋白质和不饱和脂肪酸被氧化，使细胞结构遭到破坏、细胞膜和线粒体的通透性增加，进而引起炎症反应甚至钙超载，影响NSCs分化微环境的良好构造[3]；并且，机体损伤后的兴奋性氨基酸的毒性作用和神经细胞的水解、凋亡也不利于NSCs自身的生长和分化。由此看来，机体损伤后NSCs的良好生长和分化对神经系统的治疗和预后有着极其重要的作用。

因此，NSCs分化有利于神经传导和受损后神经功能的恢复，但机体损伤后可以产生众多抑制NSCs分化的因素，故抑制这些因素、促进NSCs的分化可有利于治疗神经损伤。

2 MCI-186对NSCs的作用

了解到NSCs的作用和影响因素后，药物MCI-186与NSCs分化之间的关系也亟需综述。

MCI-186学名是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，是公认最有效的氧自由基清除剂和抗氧化剂，其分子量小且分子结构具有亲脂基团，易透过细胞膜和血脑屏障，故对细胞的亲和力较强[4-5]。

研究发现，MCI-186可以降低机体的损伤程度，促进NSCs的分化，对此，MCI-186在临床应用的研究方面已经取得了一定的进展。在脑神经方面，诸多研究发现，MCI-186可以抗氧化，阻止NSCs的凋亡，它可在脑出血颅内血肿组织压迫脑组织导致脑水肿时，加强机体对血肿的吸收，抑制血肿和脑水肿的形成，保护血脑屏障，改变脑出血发病急骤、致残率、病死率高及预后欠佳等特点，因此MCI-186可应用于脑出血患者的治疗，可以对患者在脑血液恢复流动时应用MCI-186保护神经，延缓脑组织的继发损伤，促进NSCs的分化和神经功能的恢复[6-7]；又有学者认为，MCI-186还能维持梗死区域周围缺血半暗带脑细胞的正常作用，恢复脑梗死患者的神经功能[8]。此外，对于其他神经损伤，它还能抑制缺血-再灌注损伤后的炎症反应，有利于面神经的NSCs分化，提高恢复能力和减少后遗症；它可以缓解中毒症状，提供NSCs分化的有利环境，促进NSCs的分化，降低毒死率。从疗效方面来讲，MCI-186也可以联合治疗急性脑出血，比其他常规治疗疗效更高且具有良好的安全性，在一定程度上可以防止后遗症的发生[9]。在预后和生活质量方面，MCI-186联合奥扎格雷还可以提高患者自主活动能力和控制能力，从而改善患者的负性情绪和身心健康[10]。

所以，目前在临床上，药物MCI-186可以抑制受损后产生的脑血肿、脑水肿、脑神经的继发性损伤、神经功能不良和中毒症状等诸多不利因素的影响，促进NSCs的分化，或提供利于其分化的良好环境，进一步恢复神经功能，在神经受损或其他众多疾病的治疗中起到一定的治疗或辅助治疗的效果，同时拥有良好的预后效果。

3 MCI-186影响NSCs分化的机制

MCI-186可以促进NSCs的分化，但它作用的具体方式亟待了解。研究发现，MCI-186对NSCs的作用机制有以下几个方面。

3.1 抗氧化 近年来的研究发现，缺血后氧自由基的异常增多是脑组织损伤加重的重要原因。MCI-186可以抗氧化，影响NSCs的分化，改善脑组织的损伤和神经功能。其主要的途径有：MCI-186可以升高胞内氧分压，促进线粒体的氧化磷酸化和ATP的生成，使钙离子难以进入线粒体，维持细胞色素氧化酶系统和电子传递链的正常作用，提高抗氧化酶的活性，抑制活性氧的形成，促进NSCs的正常分化；又有研究发现，MCI-186还能清除自由基，抑制细胞膜和毛细血管的脂质过氧化，降低细胞的通透性，改善组织血液动力学，抑制受损组织细胞周围局部血流量的降低，促进机体的供血供氧来促进NSCs的分化[10]；此外，还有学者认为，MCI-186还可以保护短暂性脑缺血后线粒体本身的单位膜，促进其发挥调解功能，促进NSCs的正常分化[11]。由此看来，MCI-186可以通过不同的途径来抗氧化，缓解神经受损症状，改善神经功能。

也因此，MCI-186可以通过促进NSCs的分化带来许多结果，应用于多种疾病的治疗。研究发现，在脑损伤方面，MCI-186可以通过清除氧自由基来治疗脑卒中[12]。此外，急性脑梗死的患者行MCI-186联合丁苯酞治疗时，可通过改善脂质过氧化的现象，抑制反应通路和减少自噬作用来减少梗死面积，降低其神经功能缺损程度，效果较好[13-14]。对于心脏，MCI-186还可以通过抗氧化来改善组织缺血缺氧和功能障碍，如可以抑制内皮细胞损伤、细胞肿胀、微血管的阻塞和心肌顿抑、心力衰竭。在其他方面，MCI-186还可以通过抗氧化来抑制细胞核固缩、聚集等细胞损伤现象，抑制损伤后NSCs的不利分化，促进它正常分化，有效缓解肺水肿、肝坏死、肾炎和肠黏膜损伤后的上皮脱离、坏死、出血以及肠溃疡的症状。由此看来，MCI-186可以通过抗氧化和促NSCs分化来改善神经系统功能，缓解脑、心、肺等诸多器官的症状，辅助作用于损伤后的多种病症。

3.2 降低钙超载 钙超载及其引发的不良反应也是导致脑缺血-再灌注时神经元损伤的关键因素，不利于NSCs的正常分化。膜蛋白(钠离子-钙离子交换蛋白)的功能异常又是导致钙超载的原因之一。MCI-186能促进ATP的生成，提高钠泵的活性，抑制转运体蛋白的功能，减少胞内钠离子的浓度，从而直接抑制钠钙交换，防止钙入胞而引起钙超载和各种酶等与NSCs分化有关的物质失活，促进NSCs的正常分化。此外，MCI-186还能间接抑制钠钙交换，减少无氧代谢，降低氢离子的浓度，防止机体酸中毒，促进NSCs的正常分化；同时，它也能通过抑制间接的钠钙交换来减少组织间液氢离子的下降和胞内外的浓度差，抑制氢钠交换和之后的钠钙交换，防止胞内钙超载，最终促进NSCs的正常分化。但MCI-186无论通过上述何种方式均可抑制膜蛋白功能异常，减少NSCs分化过程中的钙超载现象，促进NSCs的良好分化及神经康复。

此外，膜通透性的改变也是导致钙超载的原因之一。MCI-186能抑制由自由基增多而导致的细胞和细胞器膜结构的氧化，拮抗线粒体通透性转换孔的开放，抑制细胞外游离钙的内流，进而降低钙超载[15]。故MCI-186又可以通过减少细胞的膜通透性来降低钙超载，抑制NSCs的不良分化，促进神经功能的恢复。

3.3 抑制炎症反应 抑制机体缺血-再灌注损伤后的炎症反应也是MCI-186促NSCs分化的机制之一。医学界公认，抑制炎症因子的过度表达是治疗缺血性脑梗死的重要方法，此方法能够有效减轻炎症因子对脑组织的破坏，改善脑水肿，保护脑神经，而且又有研究表明，炎症反应细胞因子可以导致脑细胞的广泛性损伤，甚至导致脑水肿，MCI-186可通过抑制信号通路的表达，抑制表达炎症的蛋白质进入细胞核，降低炎症因子的水平，减少有害作用，促进NSCs的分化[16-17]。此外，研究发现，MCI-186能减弱血管内皮细胞表面多种黏附分子的表达，抑制趋化因子的生成，防止中性粒细胞在血管内皮处黏附或渗出，调节血液黏度，抑制炎症反应的发生，促进NSCs的分化。同时，MCI-186也可从抑制自由基对膜的损伤方面来阻止细胞膜磷脂的降解，减少花生四烯酸的代谢产物，抑制白细胞在血管内皮处的黏附或渗出，减少由此带来的细胞损伤、血管通透性的增高和微血管无复流的现象，从而促进NSCs的发育和分化。故可认为MCI-186能通过减轻炎症因子的有害作用、血管内皮黏附分子的表达和自由基造成的膜损伤等途径来减少炎症反应的发生，促进NSCs的分化。

3.4 减弱兴奋性氨基酸的毒性作用 MCI-186影响NSCs的作用机制还可以是减弱兴奋性氨基酸的毒性作用，促进缺血-再灌注损伤后NSCs的分化。兴奋性氨基酸在中枢神经系统的功能恢复中对同一脑区不同时期的作用是不同的。早期，兴奋性氨基酸能通过增加基底神经节和边缘系统的神经元的数目而发挥营养作用；但研究认为，MCI-186可以在后期减少过氧亚硝酸盐阴离子的生成，拮抗活化后的小神经胶质细胞产生的氧化性神经毒性，抑制因兴奋性神经递质过度堆积导致的兴奋性毒性作用，并抑制神经元死亡和树突毒性现象[18]。具体为：严重的缺血缺氧时，谷氨酸依赖胞外钙离子浓度或胞内钙离子浓度变化而以囊泡的形式释放，或ATP减少导致Na-K-ATP酶活性降低和功能障碍，胞内外离子浓度失衡，谷氨酸转运体逆转，将谷氨酸移至胞外，导致离子和水内流使细胞肿胀、钙离子内流和膜磷脂酶活性增高、DNA片段水解以及自由基的积聚，对NSCs造成损伤。甘氨酸也可以协同谷氨酸作用，其浓度增加可造成钙离子大量内流，产生毒性作用。由此可见，MCI-186可以减弱主要由钙超载和自由基积聚引起的兴奋性毒性作用，促进NSCs的分化，提高神经功能。

3.5 增加血液灌注 机体由于缺血缺氧可导致神经损伤，MCI-186可以通过增加血流量来供给营养，促进NSCs的分化，改善因缺血导致的神经损伤和多种血流动力学改变，减轻眩晕等症状，利于NSCs的分化，促进神经功能恢复[19-20]。

3.6 抑制细胞凋亡 机体损伤后，氧自由基和NO等有害物质及可抑制遗传信息传递的钙超载作用都可使神经元细胞坏死和凋亡，有研究认为，MCI-186可调控这一环节，直接抑制神经细胞的凋亡，促进机体的支持，维护NSCs分化的良好环境，促进NSCs的分化，因此成为神经保护治疗的高效药物[21]。此外，MCI-186还可以阻止凋亡蛋白的表达，抑制迟发性神经元的凋亡，提高神经功能缺损后的临床治疗效果。由此可见，MCI-186可以通过减少间接导致凋亡的不利因素以及直接阻止凋亡蛋白的表达来抑制NSCs的凋亡。

4 总结

机体中枢神经系统受损后，NSCs的分化会受到很多不良因素的影响，而促进NSCs的正常分化已成为解决神经功能受损问题的重要手段之一。即使对于机体其他功能的损伤，MCI-186也可以通过促进NSCs的良好分化来提高神经功能，对临床的治疗和预后有着重要的作用。目前，本文对MCI-186和NSCs分化两者的关系进行梳理，可以认识到MCI-186能通过抗氧化、降低钙超载、抑制炎症反应以及减弱兴奋性氨基酸的毒性作用来增加血液灌注等方式提供良好的NSCs分化微环境，也能抑制神经元的细胞凋亡，促进NSCs的正常分化，为进一步的研究提供可靠的基础，并为老年人神经损伤后等神经系统的再生恢复和未来可能的神经移植提供理论支持。