抗肿瘤药与植物药相互作用研究进展

2020-03-05王兴刚许颖柴艳冬戴晓雁范春玲

甘肃医药 2020年8期

王兴刚许颖柴艳冬戴晓雁范春玲

1.兰州市肺科医院，甘肃兰州730046；2.甘肃省肿瘤医院，甘肃兰州730050

近年来癌症的发病率逐年增加，据2018 年全球癌症年报最新数据显示，2018 年全球预计有1810 万癌症新发病例和960 万癌症死亡病例，而我国癌症发病率和死亡率据全球第一［1］。近年来，越来越多的肿瘤患者在化疗期间服用植物药作为辅助治疗手段。研究表明，约14%～31%的患者在使用处方药的同时服用植物草，并且其中大部分服用植物药的肿瘤患者并没有将服药的具体情况告知其诊疗医生［2］。由于大部分抗肿瘤药物的治疗指数比较窄，与植物药合用可能由于两者发生相互作用而导致临床疗效的欠佳或毒性的增加。本文对近年来有关植物药与化疗药物相互作用的研究进展进行综述，从药物吸收、分布、代谢、排泄过程对发生药物相互作用的机制进行探讨。

1 药物吸收过程中产生的药物相互作用

一般来说，口服化疗药物应优于其他给药方式，但是由于口服化疗药物的生物利用度是有限的，同时口服给药后还存在一定的个体差异，因此使其使用受到了一定的限制。目前认为，影响化疗药物吸收的作用机制主要与肠上皮分布的药物转运蛋白及CYP450 酶（如CYP3A4 和CYP3A5）有关。有学者认为，可通过在胃肠道中调节P-糖蛋白，BCRP 和CYP3A4 的活性促进口服化疗药物的吸收［3］。

1.1 药物转运蛋白 ABC 转运蛋白超家族，如P-糖蛋白、BCRP 及MRPs，目前被认为是肿瘤耐药性的重要原因之一，其不仅在肿瘤细胞中有表达，同时在正常组织中亦有表达。其成员P-糖蛋白、BCRP 及MRP2 在肠上皮细胞中表达量较高。它们所介导的药物的外排是口服药物吸收差和变异度较大的一个重要因素［4］。

有研究表明，mdrla/mdrlb P-糖蛋白基因缺陷小鼠与其同胞出生的P-糖蛋白功能正常的野生型小鼠相比，P-糖蛋白可以抑制个别抗肿瘤药物的口服吸收，包括紫杉醇。研究发现，给予基因缺陷小鼠口服紫杉醇六次后的AUC 明显高于野生型小鼠［5］。P-糖蛋白的抑制剂如环孢素可有效抑制肠道P-糖蛋白的活性从而使紫杉醇口服生物利用度增加而达到有效的药物治疗浓度［6］。

Liang Y 等［7］研究发现，五味子提取物是P-糖蛋白的强抑制剂，可增加P-糖蛋白底物在大鼠体内的吸收进而提高其生物利用度。另外，有研究报道，五味子相关制剂五酯胶囊能够改变P-糖蛋白底物尼洛替尼的体内药代动力学行为，增加尼洛替尼在体内的暴露量［8］。

1.2 肠道药物代谢酶药物经口服给药后，肠壁上的CYP3A 亦会介导药物间相互作用。小肠CYP450 酶的抑制剂可以减慢通过CYP450 酶代谢的药物的代谢过程，从而增强药物的作用，延长作用时间。研究表明，植物药有效成分如黄酮类化合物、丹参提取物［9］、圣约翰草提取物贯叶金丝桃素［10］、水飞蓟素［11］都可调节CYP3A4 活性。西柚汁中富含黄酮类化合物，黄酮类化合物可通过抑制CYP3A4 的作用而提高药物的生物利用度。有研究表明，西柚汁可使舒尼替尼口服后的曲线下面积（AUC）增加11%［12］，使尼洛替尼的AUC 增加29%［13］。依托泊苷为CYP3A4 的代谢底物。Reif 等［14］研究发现，葡萄柚汁可降低经口服给药的依托泊苷的生物利用度，依托泊苷与葡萄柚汁联用组和依托泊苷单用组的绝对生物利用度分别为52.4%和73.2%，葡萄柚汁可使经口服给药的依托泊苷AUC 降低26.2%。

2 药物分布过程中产生的药物相互作用

药物载体如脂质体，可大幅度降低药物的分布容积，如多柔比星脂质体，可明显地减低其心脏毒副作用。另外，抗肿瘤药物可与血液中的成分如白蛋白、α1酸性糖蛋白、红细胞、免疫球蛋白及脂蛋白类结合。游离的这部分药物可从血管中转运到靶组织从而发挥其生物学活性。理论上讲，药物从与血液成分或靶组织的置换能够增加其表观分布容积。很多抗肿瘤药物治疗时能否从血浆蛋白中置换出来还有待进一步证实。一些细胞毒类药物如紫杉醇、足叶乙苷等，其具有较高的血浆蛋白结合率，可能与一些其他血浆蛋白结合率高的药物发生潜在的药物相互作用。

3 药物代谢过程中产生的药物相互作用

肝脏CYP450 酶系是药物代谢的主要位点，大部分药物间的相互作用都由此环节产生。CYP450 酶，尤其是CYP3A4 酶，大部分抗肿瘤药物都通过该酶代谢。在化疗过程中，如果患者同时服用植物药，当药物代谢酶受到植物药活性物质的抑制或诱导作用时，便会对经过该药物代谢酶代谢药物的代谢动力学产生影响［15］。现对一些已经报道的可能影响化疗药物代谢过程的中药进行总结。

3.1 金丝桃金丝桃主要用来治疗抑郁症，其在肿瘤患者中也被广泛应用。体外研究证实，金丝桃及其主要成分贯叶金丝桃素及金丝桃素等对CYP3A4 有诱导作用。据文献报道，当肿瘤患者在给予伊立替康化疗的同时给予金丝桃时，伊立替康的活性代谢产物SN-38 在血浆中的浓度降低了42%。而停用金丝桃后，由于其代谢产物血药浓度的增加，其骨髓抑制程度也显著增加［16］。因此，为了避免因伊立替康血浆浓度的显著降低而导致治疗失败，肿瘤患者在给予伊立替康化疗时应当避免合用金丝桃。另一项随机对照试验显示，在健康受试者体内，连续两周摄入金丝桃可使伊马替尼（400mg/d）的AUC 减少32%［17］。

3.2 水飞蓟属水飞蓟属被认为是肿瘤患者中最常使用的中草药之一，其具有抗氧化、抗炎、抗脂质过氧化等多种药理活性，常被用于胃肠道功能紊乱及肝胆疾病等。体外研究发现，水飞蓟属提取物水飞蓟素及水飞蓟宾对CYP3A4 酶的活性有抑制作用。有研究者对水飞蓟属提取物与伊立替康是否会发生药代动力学的相互作用进行研究，结果发现，水飞蓟素并不影响伊立替康的体内药动学过程，可能与水飞蓟素溶解性差、机体吸收量少有关［18］。

3.3 大蒜大蒜在肿瘤患者中草药使用量中位居前10 位，具有抗肿瘤、提高肿瘤患者的免疫功能、抑制血小板聚集、降血压、降血脂等多种药理功效。大蒜素是大蒜的主要活性物质，是从大蒜等百合科葱属植物中提取的一种有机硫化合物，具有抗病原微生物、抗氧化、抗肿瘤等多种药理活性。研究发现，大蒜素对CYP3A4 的活性无抑制作用，其对CYP3A4 探针底物咪达唑仑的代谢不产生显著性影响。Cox 等［19］对大蒜对多西紫杉醇在乳腺癌患者体内的药动学行为的影响进行研究，结果显示，口服大蒜素600mg，一日两次的乳腺癌患者与单纯接受化疗的患者相比，多西紫杉醇的清除率、AUC、消除半衰期及峰浓度均无统计学差异。但大蒜素可以降低多西紫杉醇在携带CYP3A5*1A 基因型患者体内的清除率［19］。有研究者以奥美拉唑为探针药物，研究大蒜素对CYP2C19 及CYP3A4 的调节作用。结果发现，在CYP2C19 强代谢者中，大蒜素可抑制CYP2C19 和CYP3A4 的活性；在弱代谢者中，蒜素对CYP2C19 和CYP3A4 的活性无明显效应。蒜素对CYP2C19 和CYP3A4 的抑制效应与CYP2C19 基因型相关，呈基因剂量效应［20］。因此，在临床联合用药的时候，需要注意大蒜素与CYP2C19 和CYP3A4 底物之间可能发生药物相互作用。由此推断，大蒜素与主要通过CYP2C19 代谢的抗肿瘤药物如替尼泊苷合用时，可能产生药物间的相互作用。

3.4 人参人参的主要活性成分是人参皂苷，人参皂苷可用于治疗心绞痛、神经衰弱，对疲劳过度及产后身体虚弱有一定的改善作用，并能增强体力，治疗癌症患者因放疗和化疗引起的免疫功能低下等症状；现有不少肿瘤患者在患病期间服用人参保健品或药品，以期达到提高免疫力的目的。Donovan 等［21］和Gurley 等［22］的研究结果表明，人参制品对CYP450 酶活性没有影响，不会引起药物相互作用，而另外一些研究结果则表明，人参制品会通过P450 酶的抑制而引起临床上显著的药物相互作用。刘勇等［23］利用大鼠肝微粒体对人参皂苷单体化合物及其肠道代谢物对大鼠肝脏CYP3A4 酶的抑制作用进行研究，结果发现天然人参皂苷对CYP450 酶没有抑制或仅有微弱的抑制作用，而其胃肠道代谢产物Ppd 和Ppt 对CYP3A 具有较强的竞争性抑制作用。健康志愿者连续服用人参18d后，CYP3A4 的底物药物尼非地平的血浆峰浓度显著上升［24］。许颖等［25］对人参总皂苷对大鼠体内依托泊苷药物代谢动力学的影响进行研究，结果发现，人参总皂苷可改变依托泊苷在大鼠体内的药代动力学行为，可增加依托泊苷的AUC、MRT，降低其血浆清除率，且其影响的程度与人参总皂苷的剂量呈正相关［25］。

4 药物排泄过程中产生的药物相互作用

药物排泄过程中产生的相互作用在中西药相互作用中的角色亦不容忽视。甲氨蝶呤为抗代谢抗肿瘤药，主要作用于细胞周期S 期，属细胞周期特异性药。甲氨蝶呤治疗窗比较窄，主要用于治疗急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤等。甲氨蝶呤给药后大部分以原形经肾脏排泄，少于10%的药物经肝脏代谢后排出体外。Hsiu-Mei Chiang 等［26］对葛根提取物与甲氨蝶呤在大鼠体内的相互作用进行研究，结果显示，单独口服甲氨蝶呤组与同时给予4g/kg 及2g/kg 葛根提取物组相比，葛根提取物使甲氨蝶呤AUC 分别增加207.8%及127.9%，半衰期延长了237.8%及155.2%［26］。其作用机制可能与葛根提取物竞争MRPs 在肝胆及尿中对MTX 的排泄，从而导致MTX 消除时间的延长及临床不良反应的发生。