高细胞亚型甲状腺乳头状癌2例并文献复习

吴小艳，赵丽娜，刘 雯，袁静萍，何惠华

高细胞亚型甲状腺乳头状癌(tall cell variant of papillary thyroid carcinoma, TCV-PTC)属于罕见的甲状腺乳头状癌的亚型，其发生率低，好发于年龄较大者，较经典型甲状腺乳头状癌(classical papillary thyroid carcinoma, c-PTC)更具侵袭性。本文现报道2例TCV-PTC，结合文献探讨其临床病理特征、鉴别诊断及预后。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集武汉大学人民医院2018年6月～11月经病理确诊为TCV-PTC 2例。例1，女性，47岁，发现甲状腺包块3天。查体右侧甲状腺可触及大小3 cm×2 cm的质硬肿块，界清，随吞咽上下活动；B超示右侧甲状腺可见实性包块伴钙化。例2，男性，55岁，发现甲状腺肿大9个月。查体左、右侧甲状腺分别可触及大小2 cm×2 cm、3 cm×2 cm的质软包块，随吞咽上下活动；B超示右侧甲状腺可见实性结节伴微钙化，左侧甲状腺可见囊性结节伴浓缩胶质回声。

1.2 方法送检术中甲状腺快速标本经取材行冷冻切片及HE染色，经10%中性福尔马林固定，光镜观察。术后及术中送检标本经10%中性福尔马林固定，常规取材，脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色及光镜观察。部分切片行免疫组化EnVision法染色，抗体包括BRAF V600E、Ki-67、p53及CD15，均购于Dako公司，具体操作步骤及抗原修复均严格按试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 眼观2例患者肿块均为术中快速切除标本。例1，左、右侧甲状腺分别可见直径0.2～0.4 cm的灰白色结节4枚及直径0.2～2.5 cm的灰白色结节2枚；例2，右侧甲状腺可见大小3.5 cm×3 cm×3 cm的灰白色肿物，质硬，切面呈细乳头状。

2.2 镜检2例镜下特点相似，肿瘤组织既存在经典的甲状腺乳头状癌成分：由纤维血管轴心组成的乳头状结构，核大呈卵圆形或拉长、核重叠，核内可见包涵体及核沟(图1)；同时存在高细胞成分，即肿瘤细胞高为宽的2～3倍，胞质丰富、嗜酸性，具有c-PTC相似的核，肿瘤细胞常以乳头状、管状及条索状混合存在。例1高细胞成分约占肿瘤细胞的75%，例2高细胞成分约占肿瘤细胞的50%，2例均可见高细胞呈乳头状、管状及索状排列(图2～4)，例2可见Warthin瘤样改变，即乳头轴心内含有大量淋巴细胞及浆细胞浸润(图5)。另外，例1可见中央组淋巴结(1/2枚)转移及被膜侵犯，例2可见神经及被膜外侵犯。

2.3 免疫表型例1，肿瘤细胞BRAF V600E(+)(图6)，Ki-67(+，约3%)，p53(-)。例2，肿瘤细胞BRAF V600E(+)，CD15(灶状+)，p53(散在+)。

2.4 病理诊断例1，(右侧)甲状腺乳头状癌高细胞亚型；例2，(双侧)甲状腺乳头状癌高细胞亚型。

2.5 治疗及随访2例患者均行甲状腺全切术+淋巴结清扫，并行I131及优甲乐抑制治疗。随访截至2018年12月，例1、2随访时间分别为2、6个月，患者均无瘤生存。

3 讨论

大多数的甲状腺乳头状癌预后较好，部分甲状腺乳头状癌亚型具有较高的侵袭性和较差的预后[1]。TCV-PTC作为甲状腺乳头状癌的一种罕见亚型，其临床生物学行为比c-PTC更具侵袭性，更易发生淋巴结转移、被膜外侵犯及远处转移。

图1经典的甲状腺乳头状癌成分图2高细胞乳头状排列图3高细胞管状排列图4高细胞条索状排列图5高细胞亚型伴Warthin瘤样改变图6肿瘤细胞BRAF V600E(+)，EnVision法

3.1 临床表现与c-PTC相比，TCV-PTC发生于年龄较大者(平均年龄55.3岁vs47.1岁)，且男性的发病率更高[2]，临床常表现为无痛性肿块。本组例1为47岁女性，例2为55岁男性，发生年龄较大，由于病例数较少未能体现性别差异，2例均以无痛性肿块就诊，与文献报道基本相符。

3.2 病理学特征1967年TCV-PTC以一种具有侵袭性的亚型首次被Hawk和Hazard报道，并对高细胞进行定义，即细胞高度为宽度的2倍以上。1990年，研究者将肿瘤细胞高与宽比为3 ∶1作为典型高细胞型的诊断标准，WHO(2004)甲状腺肿瘤分类也采用该标准，WHO(2017)甲状腺肿瘤分类修改该标准[3]，即肿瘤细胞除具有甲状腺乳头状癌典型特征[4](如有纤维血管轴心组成真性乳头、核内包涵体、核沟等)，需满足高度是宽度的2～3倍，且至少30%的肿瘤细胞符合标准，将其诊断为TCV-PTC。该报道中例1、2中分别约75%和50%的肿瘤细胞，高与宽比为(2～3) ∶1，故将其诊断为TCV-PTC。

3.3 免疫表型近年BRAF基因的突变已成为肿瘤侵袭性生物学行为的标志物。文献报道[5-6]，c-PTC中BRAF基因的突变率为63%～83%，而TCV-PTC中BRAF基因的突变率为80%～100%，提示TCV-PTC比c-PTC更具侵袭性。除BRAF外，c-Met也能解释TCV-PTC的高侵袭性生物学行为。c-Met属于酪氨酸激酶受体，与肿瘤形成、血管生成、肿瘤增殖和转移有关[7]。有研究证实过表达c-Met能增加TCV-PTC的转移和侵袭性[8]。另有研究报道，在TCV-PTC中c-Met的表达明显高于c-PTC。在TCV-PTC中，MUC1和胶原酶的表达也高于c-PTC[9]。另外，p53与甲状腺乳头状癌的临床病理特征和预后有关，与c-PTC相比，TCV-PTC中p53有更高的表达，且p53阳性突变与肿瘤的局部和远处复发有关。上述结论为鉴别c-PTC亚型的侵袭性提供分子基础。本组2例均有BRAF V600E突变，且例1有被膜侵犯及淋巴结转移，例2侵犯被膜外，体现TCV-PTC的高侵袭性，这可能与BRAF V600E的突变有关，与文献报道相符。例1中p53阴性，例2中p53散在阳性，随访未发现明显差异，可能与术后时间较短有关。另外，由于实验条件受限，我们未能对c-Met、MUC1及胶原酶进行检测，故没有相关数据。

3.4 鉴别诊断TCV-PTC需与嗜酸细胞亚型、柱状细胞亚型及未分化亚型甲状腺乳头状癌鉴别。嗜酸细胞亚型甲状腺乳头状癌的肿瘤细胞质嗜酸性，可见明显的嗜酸性颗粒，且细胞不呈柱状，细胞核较规则，核仁较大，核内包涵体及核沟均少见。柱状细胞亚型甲状腺乳头状癌的肿瘤细胞呈假复层排列，胞质淡染至空泡状，缺乏典型乳头状癌核特征，核内包涵体及核沟均少见。未分化亚型甲状腺乳头状癌的肿瘤细胞较大，胞质丰富，核大，细胞呈梭形、异型性明显，排列分散，易见坏死和核分裂象。

3.5 治疗与预后c-PTC恶性程度较低，临床一般仅行甲状腺叶切除术，仅出现淋巴结转移时行淋巴结清扫。术后有局部淋巴结转移者，仅摘除淋巴结即可，有无局部淋巴结转移对患者生存率影响不明显。因TCV-PTC具有更高的侵袭性，易发生淋巴结转移、被膜外侵犯及远处转移，故患者应积极治疗，即首次手术时应行甲状腺叶全切术及预防性中央组淋巴结清扫。不论肿瘤大小，患者均应常规辅助放射性碘治疗；更具侵袭性的术后患者还应进行促甲状腺激素的抑制治疗和密切随访。研究显示，TCV-PTC 5年生存率低于c-PTC(81.9%vs97.8%，P< 0.01)，TCV-PTC复发率和特异性病死率分别为22.2%(98/442)及8.3%(24/290)，高于cPTC的复发率和特异性病死率[6.5%(96/1 467)、0.03%(84/3 229)]，故TCV-PTC患者比c-PTC具有更高的复发和死亡风险[10]。因此，临床医师需对TCV-PTC、c-PTC进行鉴别。本组2例患者均行甲状腺全切术+淋巴结清扫，并行I131及优甲乐抑制治疗，术后对其进行随访患者均健在，未发现明显异常，可能与术后时间较短有关，需进一步随访。