血管中心性胶质瘤临床病理学特征及相关文献复习

连 芳，刘丽娜，赵莉红，隗立峰，卢德宏，朴月善

2005年，Wang等[1-2]首次报道血管中心性胶质瘤(angiocentric glioma, AG)。WHO(2007)中枢神经系统肿瘤分类首次把AG归入神经上皮来源肿瘤。根据WHO(2016)中枢神经系统肿瘤分类修订版[3]，AG被定义为一种罕见的、生长缓慢，常以难治性癫痫为临床表现的脑肿瘤，好发于儿童及青少年，与星形母细胞瘤和第三脑室的脊索瘤样胶质瘤共同归入其他胶质瘤，WHO Ⅰ级。迄今为止，全球文献报道仅86例[1-2,4-8]，本文现回顾性分析12例AG的临床病理学特征，并结合文献探讨其临床特点、病理学特征及预后。

1 材料与方法

1.1 材料收集2007年12月～2018年10月首都医科大学宣武医院病理科诊断的12例AG，收集患者的临床资料、影像学特点、病理学特征、随访以及生存时间。

1.2 方法

1.2.1HE染色 所有石蜡包埋组织进行连续切片，厚度为4 μm，行常规HE染色，光镜观察组织学形态。

1.2.2免疫组化检测 免疫组化染色采用EnVision两步法，抗体GFAP购自DAKO公司，vimentin、EMA和D2-40均购自Zymed公司，IDH1-R132H购自MBL公司，L1CAM购自Sigma Aldrich公司，BRAF V600E购自上海罗氏公司，H3K27M购自EMD Millipore公司，Olig2和CD34均购自北京中杉金桥公司，NeuN购自Chemicon公司，Ki-67购自福州迈新公司。

2 结果

2.1 临床特点12例AG患者中男、女性各6例，均以难治性癫痫为临床表现，平均发病年龄9岁(2.8～24岁)，中位年龄13.5岁(3.9～30岁)。12例患者入院后行肿瘤切除术，术后72 h内行头颅核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)检查，结果显示12例患者瘤体均完整切除。

2.2 影像学特征12例肿瘤均位于大脑皮质浅部，为单发、边界清楚的肿块，5例位于额叶，4例位于顶叶，3例位于颞叶(1例累及海马及海马旁回)。12例患者术前均行头颅MRI检查，术后常规CT复查。头颅MRI检查显示病变均表现为T1WI低信号，T2WI/FLAIR高信号，未见明显强化(图1)。

2.3 病理检查12例均可见典型的AG组织学表现，均一的短梭形肿瘤细胞流水状排列(图2)。脑组织中肿瘤细胞呈弥漫性生长，以皮质血管为中心排列的均一双极细胞，沿血管轴呈放射状或环状排列形成血管周围假菊形团。肿瘤细胞核细长，染色质细颗粒状，核仁不明显，核分裂象无或少见，并且缺乏微血管增生及坏死。本组12例患者有5例肿瘤沿脑表呈流水样及垂直排列生长(图3)，3例局部区域发生囊性变。其中1例为室管膜谱系肿瘤，部分呈AG结构，部分呈室管膜瘤样结构(图4)，WHO Ⅰ～Ⅱ级。

2.4 免疫表型12例AG中GFAP(图5)、vimentin均阳性，肿瘤细胞中EMA(图6)、D2-40(图7)呈胞质弥漫阳性或核旁点灶阳性，EMA和D2-40的阳性率分别为91.7%(11/12)和100%(12/12)；NeuN、IDH1 R132H、L1CAM、BRAF V600E和H3K27M均阴性。11例肿瘤中Olig2阴性，包括室管膜谱系肿瘤中的室管膜瘤样结构及AG结构，1例Olig2少量阳性(30%)。CD34表现为血管内皮细胞阳性，肿瘤细胞中阴性。Ki-67增殖指数较低，为1%～5%(图8)。

2.5 随访随访时间14～110个月，其中6例随访1～69个月后失访，患者均无癫痫再发作，无肿瘤复发、进展及死亡。

3 讨论

AG属于罕见的、常以难治性癫痫为临床表现、生长缓慢的脑肿瘤，好发于儿童和青少年[3]。查阅文献报道98例患者(包括本组12例)，其中男性56例，女性41例，1例未查知患者性别，中位年龄13岁(2～83岁)，除1例描述为“童年时期”发病，即多数患者发生于青少年，但也有83岁患者发病的个案报道[5]。在98例患者中91例有明确的临床病史，其中大多数(56/91，61.5%)患者以难治性癫痫为主要临床表现，其次为头痛(13/91，14.3%)。AG单发通常发生于大脑皮质浅部，以额顶叶最常见[3]。目前，相关文献报道AG可合并皮质发育不良，这种病理改变通常主要位于颞叶[9]。此外，AG有合并海马硬化的病理学改变[10]。本组12例AG中，其中1例病变位于左侧颞叶，并累及海马及海马旁回结构，但是患者并未合并海马硬化。在98例患者中，30例(30.6%)位于额叶，22例(22.4%)位于颞叶，12例(12.2%)位于顶叶，9例(9.2%)位于海马、海马旁回及杏仁核，并可见位于脑干等部位的个案报道[6-7]，发生于大脑皮质浅层之外部位的AG临床较罕见，且均为个案报道。

①②③④⑤⑥⑦⑧图1 AG的影像学表现:病变位于大脑皮质浅部,出现边界相对清楚的异常信号图2 经典AG组织形态学特点:均一的短梭形肿瘤细胞流水状排列 图3 肿瘤沿脑表呈流水样及垂直排列生长 图4 室管膜瘤样区域 图5 AG肿瘤细胞中GFAP呈阳性,EnVision两步法 图6 AG肿瘤细胞中EMA呈弥漫阳性及核旁点灶阳性,EnVision两步法 图7 AG肿瘤细胞中D2-40呈弥漫阳性及核旁点灶阳性，EnVision两步法 图8 Ki-67增殖指数为1%～5%，EnVision两步法

AG的头颅MRI检查通常呈实性，界限清楚，T1WI低信号，T2WI/FLAIR高信号，无明显强化[3]。本组12例AG头颅MRI均呈典型的AG影像学特征，且均未出现明显强化。文献报道的86例AG头颅MRI均显示肿瘤呈T1WI低信号，T2WI/FLAIR高信号，其中个别病例呈不同程度的强化表现[11]。Aguilar等[11]报道AG的组织学级别越高，肿瘤的头颅MRI强化越明显。目前对于该结论，需要积累更多的病例资料来证实。

在光镜下，AG除了经典的组织学表现外，相关文献报道部分病例有一些特殊的组织学特点。首先，肿瘤细胞可沿软脑膜或蛛网膜下腔聚集，平行流水样或呈放射状垂直栅栏状排列[12]。其次，部分病例可见微囊形成[2,9]，或微小钙化形成[2]。本组12例患者中，5例肿瘤沿脑表呈流水样及垂直排列生长，3例局部区域发生囊性变。此外，有些病例可见含致密纤维成分的实性生长区[2]，神经鞘瘤样结节状结构[2,9]，以及上皮样细胞被不规则间隙或腔分隔成巢状及片状[13]。当肿瘤组织呈弥漫浸润性生长，肿瘤细胞密度增高，细胞核有轻度异型性，可见核仁，并可见核分裂象等形态学特点时，应考虑为具有间变特征的AG[1,3]。

AG的Ki-67增殖指数通常较低(<5%)[1,3]。目前相关文献报道肿瘤的Ki-67增殖指数升高时，其可能有恶性分化的潜能，此时应结合其组织病理学特征，归为具有间变特征的AG[1,9,14]。2005年Wang等[1]报道8例AG，其中1例Ki-67增殖指数达10%。患者术后21个月肿瘤复发，62个月(按第一次手术治疗时间统计)后死于该病。2012年Li等[14]报道3例AG，其中1例Ki-67增殖指数为10%，随访6年无肿瘤复发。因此，对于具有间变特征的AG患者预后情况，仍需积累大量的病例进行验证。

鉴别诊断：(1)室管膜瘤，AG与室管膜瘤具有相似的组织形态学、免疫表型及超微结构，因此两者的鉴别有时较为困难；但绝大多数AG好发于大脑皮质浅层，这与室管膜细胞多见于脑室不符[15]。此外，室管膜瘤是一种实性、边界比较清楚的肿瘤，组织学上可出现室管膜菊形团或血管周围假菊形团[16]，有利于两者鉴别。(2)星形母细胞瘤，是一种实性、与周围脑组织分界清楚的肿瘤。组织学特征是星形细胞呈宽突起放射状围绕在血管周围，并且血管壁常发生玻璃样变性[3]。

目前，有关AG的分子遗传学分析较少。近年文献报道AG中MYB基因拷贝数改变或基因融合位于6q23，并且MYB可与QKI或ESR1发生基因融合[3]，随着研究不断进展，MYB-QKI基因融合被认为是此类肿瘤的遗传学特征[17]。现阶段对于AG的基因检测相关报道仍比较少见，尚有待于进一步分析。

绝大多数AG为WHOⅠ级，肿瘤生长缓慢，患者预后良好。手术切除肿瘤是首选的治疗方式，肿瘤完整切除患者预后较好，无需术后辅助放、化疗。对于不能完整切除肿瘤或者具有间变特征的AG患者术后可行放、化疗[18]。98例AG中76例(77.6%)有相关随访数据，结果显示72例(94.7%)患者术后无肿瘤复发、进展及死亡，4例(5.3%)患者肿瘤复发，其中2例(2.6%)患者死亡。

综上所述，AG是一种常以癫痫起病、稳定的、缓慢生长的脑肿瘤。患者行手术治疗后疗效显著，大多数患者无癫痫再发作、肿瘤复发、进展及死亡。AG由于临床比较罕见，其组织学起源尚不清楚，认识相对比较局限，有待于进一步分析。