磷酸肌酸钠联合维生素C治疗儿童病毒性心肌炎的系统评价Δ

吴诗华，陈 兴，文建霞，高思佳，王 丹，徐 卓，赵艳玲

(1.成都中医药大学药学院，四川 成都 611137； 2.中国人民解放军总医院第五医学中心药学部，北京 100039)

病毒性心肌炎是因病毒感染所致的急慢性心肌病变，多见于学龄前和学龄儿童。病毒性心肌炎患者数逐年增长，且病死率较高。目前，临床上主要通过休息、营养心肌、抗病毒、改善心肌代谢以及抑制免疫反应等治疗病毒性心肌炎[1]。磷酸肌酸钠为营养心肌药物，通过提高心肌高能磷酸化合物水平，避免进一步的心肌损伤[2]。维生素C是较强的抗氧化剂，在机体内达到一定浓度后可以清除自由基并保护心肌线粒体功能[3]。目前，多项磷酸肌酸钠联合维生素C治疗儿童病毒性心肌炎的临床研究结果显示，与常规治疗相比，磷酸肌酸钠联合维生素C治疗具有高效、低不良反应发生率的优点，但未进行系统评价。因此，本研究基于荟萃分析(Meta分析)方法，检索磷酸肌酸钠联合维生素C治疗儿童病毒性心肌炎的相关文献，系统评价药物治疗的有效性，为其临床应用与机制研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trail，RCT)。

1.1.2 研究对象：儿童病毒性心肌炎患者；性别、病程及种族不限；年龄5个月至13岁。

1.1.3 干预措施：观察组患儿采用磷酸肌酸钠联合维生素C治疗；对照组患儿采用常规治疗，包括休息，抗病毒，吸氧，抗心律失常，纠正酸碱失衡，维持水、电解质平衡，改善心肌代谢及抑制免疫反应等综合治疗。

1.1.4 结局指标：主要结局指标为总有效率；次要结局指标为肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)及心肌肌钙蛋白I(cTnI)水平。

1.1.5 排除标准：综述、硕士及博士毕业论文、动物实验和重复发表的文献；原始文献设计不严谨，同一作者重复发表相同结论的文献；应用其他药物的文献；干预措施不同或对照组治疗方法不同的文献。

1.2 文献检索策略

以“磷酸肌酸钠”“维生素C”“儿童病毒性心肌炎”及“感染”为主题词或关键词，在中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普网及Pubmed等数据库检索相关文献，收集已公开发表的所有关于磷酸肌酸钠联合维生素C治疗儿童病毒性心肌炎的临床RCT研究。

1.3 资料提取与方法学质量评价

由3名研究者独立完成数据提取及质量评估；另2名研究者组成审查小组，并独立对数据进行核查与提取，完成数据的质量评估以及确保本研究所有资料的准确性与完整性；本研究中出现的所有差异，均通过2名研究员讨论，再经审查小组介入评判从而达成共识。从所纳入的文献中提取基本信息，包括纳入文献名称、年份、病例数、患者年龄、随机化方法、干预手段、给药剂量及结局指标等。采用Cochrane偏倚风险工具进行偏倚风险评估，包括随机方法是否正确、是否存在随机化隐藏及其是否合理、是否采用盲法、结果数据是否完整、是否存在选择性报告研究结果以及是否存在其他偏倚等项目。

1.4 统计学方法

运用RevMan 5.3 软件进行Meta分析。对于连续型变量，计算标准化均差(MD)作为其效应量；对于二分型变量，以比值比(OR)作为其效应量，均计算95%置信区间(CI)。根据χ2检验、I2检验结果，进一步评价各研究间的异质性，若P≥0.1且I2≤50%，说明其异质性可接受，采取固定效应模型进行合并分析；若P<0.1且I2>50%，说明异质性显著，则采取随机效应模型进行合并分析。P<0.05为差异有统计学意义。绘制倒漏斗图，评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

最终纳入17篇文献[4-20]，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的17篇文献[4-20]中，观察组患儿794例，对照组患儿798例；男性患儿880例，女性患儿712例；所有患儿均于正规医院确诊为病毒性心肌炎(纳入标准：符合病毒性心肌炎诊断标准；心电图发生明显改变；患儿家属签署知情同意书；年龄≤13岁；无肝、肾及心血管等重要脏器病变等)。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

17篇文献[4-20]中，5篇[10，13-16]提及随机化分组，但未说明具体的随机化方法；2篇[11，19]分别采取简单随机法、随机数字表法，判定为低风险偏倚；3篇采取了错误的随机化方法，其中2篇[6，17]按照就诊顺序进行分组，1篇[7]按照入院顺序进行分组，判定为高风险；所有文献均未提及随机化隐藏、盲法和其他偏倚等。纳入文献的风险质量评估见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：13篇文献[4-6，8，10，12-16，18-20]报告了总有效率，涉及1 159例患儿。经异质性检验，P=0.92，I2=0%，各研究间的异质性可接受，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿的总有效率为93.62%(543/580)，明显高于对照组的76.51%(443/579)，差异有统计学意义(OR=4.57，95%CI=3.10～6.73，Z=7.69，P<0.000 01)，见图3。

2.4.2 CK：6篇文献[4，7，10，14，16-17]报告了CK水平变化情况，涉及592例患儿。经异质性检验，P<0.000 01，I2=93%，各研究间有显著异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿的CK水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-38.38，95%CI=-65.76～-10.99，Z=2.75，P=0.006)，见图4。

2.4.3 LDH：10篇文献[4-7，9-11，14，16，19]报告了LDH水平变化情况，涉及945例患儿。经异质性检验，P<0.000 01，I2=100%，各研究间有显著异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿的LDH水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-42.76，95%CI=-78.83～-6.68，Z=2.32，P=0.02)，见图5。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

图2 纳入文献的风险质量评估Fig 2 Risk quality assessment of included literature

2.4.4 cTnI：5篇文献[5，7，10，14，17]报告了cTnI水平变化情况，涉及466例患儿。经异质性检验，P=0.30，I2=18%，各研究间的异质性可接受，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿的cTnI水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.15，95%CI=-0.17～-0.13，Z=15.03，P<0.000 01)，见图6。

2.4.5 不良反应：4篇文献[5-6，11，19]报告了治疗期间不良反应发生情况，两组患儿均未出现不良反应。

图3 两组患儿总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta analysis forest plot of comparison of total effective rate between two groups

图4 两组患儿CK水平比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta analysis forest plot of comparison of CK level between two groups

图5 两组患儿LDH水平比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta analysis forest plot of comparison of LDH level between two groups

图6 两组患儿cTnI水平比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta analysis forest plot of comparison of cTnI level between two groups

2.4.6 发表偏倚评估：针对总有效率绘制倒漏斗图，结果显示，不完全对称，说明可能存在一定的发表偏倚，见图7。

图7 总有效率的倒漏斗图Fig 7 Inverted funnel plot of total effective rate

3 讨论

本次Meta分析结果表明，磷酸肌酸钠联合维生素C质量可显著改善儿童病毒性心肌炎患者的病情，且无明显的不良反应。纳入的17篇文献中，13篇文献报告了总有效率，结果均为观察组优于对照组；分别有7、10和15篇文献报告了CK、LDH和cTnI水平变化情况，结果均为观察组优于对照组；另有4篇文献报告了不良反应发生情况，两组患儿在治疗期间均未发生不良反应；其余文献还报告了心电图疗效、炎性因子及氧化/抗氧化指标等，但因文献数量较少，本研究未进行讨论。

(1)对于报告CK水平的相关研究间的异质性，将纳入的6篇文献做森林图，结果显示，排除文献[7]后，异质性显著降低，可采用固定效应模型进行Meta分析。因此，推测导致异质性的可能原因在于：文献[7]采用入院顺序分组，随机化方法存在明显错误；文献[7]未说明具体的给药方式，其余文献则采用静脉滴注给药。(2)对于报告LDH水平的相关研究间的异质性，将纳入的10篇文献做森林图，结果显示，排除文献[4]、文献[9]和文献[11]后，异质性显著降低，可采用固定效应模型进行Meta分析。因此，推测导致异质性的可能原因在于：文献[4]、文献[9]均未说明具体的随机化方法，可能存在错误；文献[9]根据患者的病情采取不同的给药剂量，其余文献则按照体质量进行给药；文献[11]未说明具体的给药方式，可能采用其他的给药方式，造成异质性偏大。

本研究仍存在以下不足：(1)纳入的文献均为中文文献，质量较低，偏倚风险可能较大；(2)仅3篇文献采用正确的随机化方法，3篇采用不正确的随机化方法，其余文献未知；(3)所有文献均未提及是否采用随机化隐藏，可能影响偏倚风险的评估；(4)所有文献均未提及是否采用盲法，影响了偏倚风险的评估；(5)所有文献的结局指标不统一，不能分析更多的结果，可能会影响文献质量，只能提供较低强度的证据。

综上所述，相较于常规治疗，磷酸肌酸钠联合维生素C治疗儿童病毒性心肌炎的疗效更好，可为临床治疗提供证据。