甲状腺激素及其类似物治疗非酒精性脂肪性肝炎的研究进展

许炎煌 范建高

作者单位：200092 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是与遗传易感和胰岛素抵抗密切相关的慢性代谢应激性肝损伤， 疾病谱主要包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝癌[1-2]。超重/肥胖、2型糖尿病及代谢综合征是NAFLD，特别是NASH的重要危险因素，为此2020年国际脂肪肝专家组将NAFLD更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MAFLD)。随着饮食结构的西化以及久坐少动生活方式的盛行，NAFLD已成为全球最常见的慢性肝脏疾病，与当前及将来肝硬化、肝癌发病率及死亡率升高密切相关。NAFLD在普通成人中的患病率为25%，而在肥胖和2型糖尿病群体中的患病率达60%～80%，严重危害人类健康[1-2]。NAFLD的有效治疗仍依赖于难以推广和难以坚持的生活方式干预，至今国际上尚无治疗NAFLD和NASH的特效药物，肝移植仍是终末期NAFLD患者唯一有效的治疗方法。因此，当前迫切需要研发安全有效的治疗NAFLD，特别是治疗严重NASH的新药。

甲状腺激素是甲状腺所分泌的激素，包括甲状腺素即四碘甲状腺原氨酸(T4)和生物活性更强的三碘甲状腺原氨酸(T3)，可刺激肝脏脂肪酸氧化和氧化磷酸化[3]。大量研究表明，血清甲状腺激素水平与NAFLD发病风险呈负相关，甲状腺功能减退症和亚临床甲状腺功能减退患者NAFLD患病率增加，反之亦然[4-5]。减肥手术患者肝脏标本的转录组学研究显示，与NAFLD关联最显著的突变基因与甲状腺激素作用相关[6]。此外，T3和几种甲状腺激素类似物可以降低脂肪肝啮齿类动物模型肝脏甘油三酯含量[3]。尽管甲状腺激素增加肉碱棕榈酰转移酶1α(一种促进脂肪酸摄取进入线粒体的载体蛋白)和脂肪组织甘油三酯脂肪酶(ATGL)的转录，但是脂肪变的肝细胞自噬及其融合的自噬溶酶体内转化为游离脂肪酸似乎对甲状腺激素介导的脂肪酸α-氧化至关重要[7]。在这一过程中，甲状腺激素通过线粒体的自噬和线粒体生物合成维持线粒体质量[3]。NASH进展期纤维化患者和NASH的啮齿类动物模型研究显示，肝细胞脱碘酶1(Dio1)降低， 脱碘酶3(Dio3)表达增加伴肝脏T3浓度降低[3]。一项来自亚洲的磁共振波谱检测证实的脂肪肝男性糖尿病患者中，补充低剂量左旋甲状腺素(T4)4个月可显著降低肝脏脂肪含量[8]。靶向肝脏和(或)肝脏主要甲状腺激素受体亚型的甲状腺激素类似物是当前有效防治NASH的新药研发热点[2-3]。因其具有甲状腺受体及其亚型的选择性，房性心律失常、骨质疏松等甲状腺激素的不良反应较少[3]。

最近一项多中心、随机双盲安慰剂对照Resmetirom(MGL-3196)治疗NASH的2期临床试验(RDBPCT)，纳入肝活检证实的NASH肝纤维化(F1至F3)的成人患者，并要求磁共振质子密度含量测定(MRI-PDFF)肝脏脂肪含量> 10%[9]。主要研究终点是治疗第12周时MRI-PDFF检测的肝脏脂肪含量相较于基线时变化的百分比，次要研究终点包括治疗第36周时MRI-PDFF检测的肝脏脂肪含量较基线减少30%以上(提示肝活检NASH活动性评分NAS减少2分以上)的百分比，治疗后绝对脂肪含量减少的百分比，以及与体质量减轻、纤维化和组织学变化等多种参数相关的NAS评分降低>2分[10]。经严格筛选患者后，84例NASH患者被随机分配到Resmetirom治疗组(4 080 mg/d)，41例被分配到安慰剂治疗组。患者在基线、治疗12周和36周时通过MRI-PDFF定量肝脏脂肪含量，并在基线和治疗36周时进行肝活检。结果发现，Resmetirom治疗组在第12周肝脏脂肪含量较基线下降的百分比(36%比10%，P<0.000 1)及第36周肝脏脂肪含量较基线减少30%以上的百分比均显著高于安慰剂组。Resmetirom组第12周(7.1%比2.5%，P<0.000 1)和第36周肝脏脂肪含量百分比的绝对值降低幅度也显著高于安慰剂组。在第36周时，60%接受Resmetirom治疗的患者肝脏脂肪含量减少30%以上，而这个比例在安慰剂治疗组仅18%(P<0.000 1)。56%的肝活检患者NAS评分降低>2分以上，而接受安慰剂治疗的患者仅32%(P<0.024)。尽管Resmetirom组在12周和36周时几种血清纤维化标志物降低程度优于安慰剂组，但两组肝活检组织学纤维化的改善并无显著差异。这项研究表明，Resmetirom可以减少肝脂肪变和NASH严重程度。目前进行中的临床试验仍在探讨甲状腺激素类似物VK2879和MGL-3196对NASH患者肝脂肪变、炎症和纤维化的影响 (VOYAGE/NCT04173065，MAESTRO-NASH/NCT03900429)。

然而，这类新药的临床研究存在一些问题和安全隐患。尽管Resmetirom只引起血清游离T4水平的微小变化且不良反应也相对较少，但在考虑应用此药治疗前需剔除房性心律失常和骨质疏松风险的患者。目前仍需监测应用Resmetirom等甲状腺激素类似物治疗NASH对健康的长期影响。其次，Resmetirom治疗组与安慰剂治疗组在改善肝纤维化方面并无显著差异，当肝纤维化程度较轻或纤维化仍可逆转时，该药可能对早期NASH更为有效。建议将来根据NASH分期对患者进行分层分析以客观评估治疗效果，还需要考虑药物治疗的成本问题，这对于发展中国家巨大的NASH患者来说至关重要。有研究报道，NASH进展期肝纤维化患者肝脏脱碘酶1(Dio1)的mRNA和活性降低，导致肝内T3浓度降低，提示低剂量左旋甲状腺素(T4)可能对治疗单纯性脂肪肝和早期NASH有效[8]，而低剂量T3或不进行Dio1脱碘的甲状腺激素类似物可能对纤维化NASH更有用。 最后，鉴于NASH是一种累及肝细胞、巨噬细胞和星状细胞的复杂疾病，甲状腺激素或甲状腺激素类似物与影响NASH其他机制(如脂肪酸合成或炎症)的药物联合使用可能会取得更好的治疗效果。