丁型肝炎流行病学

王丽丽 郑可心 谢雯

作者单位：100015 首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心

977年，Rizzetto等[1]在乙型肝炎患者肝脏中首次发现了一种新抗原，将其命名为delta抗原。3年后，他与Gerin研究发现一个小RNA与delta抗原有关，正式将其命名为丁型肝炎病毒(HDV)[2]。HDV依赖HBV传播，使用乙型肝炎表面抗原(HBsAg)作为病毒包膜，并通过相同的受体进入肝细胞。HDV是引起人类疾病的最小病毒之一。多项研究表明，与单独感染HBV的患者相比，HBV和HDV合并感染可导致更严重的急性感染过程及更高的晚期肝硬化发病率[3]，增加肝脏失代偿和死亡事件的发生[4]。

HDV感染率随着HBV疫苗的应用似乎有所下降。与HBV和丙型肝炎病毒(HCV)相比，HDV的治疗由于缺乏直接抗病毒药物而受到限制。似乎α干扰素对HDV有一定的疗效，但治愈率低且初治成功后可复发[5]。此外，世界范围内HDV的流行病学尚无定论，在蒙古、巴基斯坦和亚马逊河西部等地，15%～20%的HBsAg携带者伴有HDV抗体阳性，但在一些欧洲国家和美国，HDV感染率不足1%[6]，这些地区HDV的筛查结果似乎令人难以信服。准确获得HDV流行病学资料颇具挑战性，可能与以下原因相关：(1)检测HDV前需鉴别大样本量的HBsAg阳性患者，但在HBV感染率较低的地区难以实施；(2)由于流行模式潜在的演变、变量和方法学上的差异，HDV评估方法的异质性可想而知；(3)HBsAg患者筛选标准和HDV检测方法可能导致样本不具代表性。因此，需仔细评估潜在偏倚和代表性，才能更准确、充分地评估HDV流行率[7]。综上所述，目前尚缺乏HDV流行病学统计数据及对由HDV引起的总体疾病负担的合理估计。

针对全球HDV感染率和相关临床疾病负担，最近发表的两篇系统评价和荟萃分析均提示了较高的HDV感染率。Chen等[8]研究来自61个国家和地区的4 012万人，结果显示HDV全球患病率为0.98%(95%CI：0.61～1.42)，意味着全球约有7 200万例HDV感染者。Miao等[9]研究来自48个国家和地区的33.215 5万人和83个国家和地区的27.162 9万HBsAg阳性者，结果显示在全球普通人群中HDV的总患病率约为0.80%(95%CI：0.63～1.00)，在HBsAg携带者中HDV总患病率约为13.02%(95%CI：11.96～14.11)，意味着全球有4 800～6 000万的HDV感染者。这两项研究引发了一场关于研究潜在限制性的热议，几十年来，我们是否低估了HDV的全球患病率。

关于HDV感染问题有以下几点需要考虑：(1)目前尚缺乏基于人群的研究；(2)经验丰富的治疗中心存在严重的转诊偏倚；(3)HDV RNA非标准化检测敏感性较差；(4)对于HDV以及潜在HBV感染的治疗和干预效果均不明确。最近Stockdale等[7]结合既往系统评价，对普通HBsAg阳性者和就诊肝病科的患者进行了区分，显示肝病科的患者HDV阳性率是HBsAg阳性者的4倍，并且发现不同地区的HDV危险因素存在异质性。例如，印度尼西亚HDV的合并感染并不常见[10]；在HBV流行率较高的中国，不同省份间HDV流行率差异很大。一项来自香港的研究显示，HBsAg阳性的静脉吸毒者普遍携带HDV，而非吸毒者携带率却很低[11]。因此，筛查时需考虑HDV血清阳性流行率的显著异质性。对于不同国家和地区，不能采用HDV感染的“全能策略”。他们重新纳入282项研究，包括来自95个国家的376个人群样本，结果显示HDV在全球人口中的流行率约为0.16%，即全球约1 200万人感染过HDV[7]。在HBsAg阳性人群中，HDV流行率约为4.5%(95%CI：3.6～5.7)。HDV在静脉吸毒者、性工作者、血液透析患者、男男性行为者、HCV合并艾滋病病毒(HIV)感染者中的流行率更高。此外，研究显示在HBsAg阳性人群中，HDV占肝硬化患者的18%及肝细胞癌(HCC)患者的20%。

虽然Stockdale等的研究数据似乎更能让人信服，但该研究尚存不足。如在印度、俄罗斯、墨西哥和一些非洲国家难以获取可靠的流行病学数据，这无疑增加了HDV全球疾病负担的不确定性。加之纳入研究中只有极少研究提供了血清学流行率，导致无法确认时间趋势。因此，HDV是否仍然是21世纪的困扰或仅仅代表既往研究尚不清楚。早期相关研究显示[12]，随着HBV疫苗的应用，HDV可能会从一些人群中消失，甚至达到完全控制，但全球迁移让这一理想破灭。在大多数欧洲国家，绝大多数HDV患者出生在其他地区，而大部分研究都未考虑移民问题。此外，20%～50%HDV抗体阳性患者的HDV RNA可能检测不到，表明感染已得到解决或HDV病毒血症水平较低，这可能与肝脏疾病的良性过程相关。可靠、灵敏和标准的HDV RNA序列检测手段是最近出现的，未来研究需关注这一问题。

既往所有系统评价均强调HDV感染与肝病的严重程度相关。但对于HDV在多大程度上增加HCC风险的争论超过了HDV可能更早地发展为肝硬化。另一项研究显示[13]，抗HDV阳性患者的HCC风险是单独感染HBV患者的1.28倍。HDV感染和HCC的关系只在亚洲研究中得到证实。宿主、环境或病毒因素能否解释这一发现尚不清楚。

HDV的8个基因型在全球的分布如下[7]：基因1型为全球优势流行型，占89.9%；北美洲主要为基因1型；南美以基因3型为主；西非为基因5型；中非洲为基因6～8型；东亚地区以基因2和4型多见。但是，不同HDV基因型与预后关系的研究很少，不同基因型的HDV感染在HCC中的作用尚待研究。

综上所述，近期发表的的系统评价和荟萃分析解决了持续几十年有关HDV感染的流行病学和自然史的关键问题。尽管HDV的血清阳性率可能并没有最近研究显示的那么高，但丁型肝炎无疑是一种严重的肝病，其肝癌风险也不容忽视。