应激后情感损害客观评价方法研究进展

黄雪妍，景晨晨，唐晓璐，邱莎莎，李保林，李延柠

(赣南医学院 1.2018级本科生；2.基础医学院法医学系；3.基础医学院人体解剖学教研室，江西 赣州 341000)

应激是机体在环境刺激作用下产生的一种适应性紧张反应状态。应激本质上是一种防御反应，但当应激源过于强烈和持久时，将引起机体代谢及功能异常，严重者可引发应激性精神障碍[1]。当前，随着社会环境和生活方式的转变，应激源不断增多，心理应激相关精神疾病已严重影响人们的身心健康，给家庭和社会带来沉重负担。个体遭受压力、逆境、灾难等应激源刺激都可能会造成情感损害，表现出不同程度的抑郁、焦虑等情绪障碍行为[2-4]。据调查，经历自然灾害、突发事故、暴力战争等事件的人群应激障碍发病率可高达20%，其中1/3的患者终身不愈，严重影响社会能力和生活质量[5]。应激事件的发生是导致情感损害的主要原因，但其致病因素错综复杂，机制并不明确，尤其是应激后的情感损害程度评估多依赖于患者的行为表现以及临床使用问诊量表，如焦虑自评量表、抑郁自评量表、汉密尔顿抑郁量表等，易受主观因素影响，客观依据不足，评价手段缺乏，给相关情感障碍的评价、监测、治疗带来困难。目前，在功能磁共振、脑电生理、心率变异性以及神经-内分泌-免疫系统信号分子等研究领域，已有与应激后情感损害相关性的大量研究，深入挖掘这些应激后情感损害的客观评价方法有着十分重要的现实意义与研究前景。

1 应激后情感损害的生理指标评价研究

1.1功能磁共振功能磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)是利用核磁共振成像研究人脑活动功能的实验技术，可以全面反映脑功能活动的网络整合水平，也可以对脑局域性指标进行分析，以及对空间两点的时间信号相关性动态过程进行分析报告，在神经科学的多个领域均具有较高的应用价值。目前，fMRI技术中应用最为广泛的是血氧水平依赖(blood oxygen level dependence, BOLD)功能磁共振成像，它是通过检测含氧血红蛋白与去氧血红蛋白对于磁场的不同效应，从而间接反映出相关神经元活动的强弱[6]。抑郁、焦虑等精神障碍性疾病与应激关系密切。应用fMRI技术评价应激性精神障碍的研究表明，重度抑郁症(major depressive disorder, MDD)患者右侧颞下回、前后中央脑回、中间扣带皮层的功能连接减少，前后扣带皮层、额上回、杏仁核、岛叶和颞叶活性增强[7]。经抗抑郁药物治疗后，前扣带皮质、边缘区域、丘脑内侧、杏仁核、纹状体BOLD-fMRI的波动相位一致性变化，可以预示抑郁症患者情绪调节改善[8]。广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder, GAD)患者基本神经通路中部分脑内结构存在活性异常，外界不良刺激诱发GAD患者杏仁核过度激活，引起焦虑情绪，并且其活性与焦虑的严重程度呈正相关[9]。青少年GAD患者的静息态fMRI研究显示，杏仁核基底内侧核与腹内侧前额叶及前扣带回的功能连接减弱，并且焦虑症状的严重程度与杏仁核-额上回间的功能连接呈负相关[10]。针对创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder, PTSD)的静息态fMRI研究表明，PTSD患者右侧额中回、额下回、颞上回、颞中回及双侧扣带回表现出明显增高的局部一致性[11]。由此可见，fMRI对于应激性情绪障碍疾病的筛查和预后判断具有重要意义，对局部脑区功能活性以及对大脑半球间的功能连接进行分析，可能是评价应激后情感损害的有效方法。

1.2脑电生理检测脑电生理检测技术是神经-精神领域临床诊断中的重要方法，对精神疾病的诊断具有较高的参考价值。应激后引发的焦虑、抑郁及精神分裂症与事件相关电位P300、P100、N170等脑电生理指标密切相关[12-15]，其中，事件相关电位P300是大脑情感认知功能电生理检测技术中最为客观的指标之一，大脑信息加工时有效资源动员的程度和受试者对靶刺激的注意程度，可以在P300的波幅值中有所反应，而大脑对外界刺激进行分类、编码、识别的速度，可以用P300的潜伏期来评价[16]。研究表明，抑郁症、精神分裂症等患者P300平均振幅降低[17-18]；创伤后应激障碍患者表现出情感损害，其P300波幅和潜伏期出现异常[19]。国外学者研究认为，P300可以用来作为监测情感调整的指标之一，用于情感损害的诊断、预防及动态监测[20]。综上所述，事件相关电位P300能够较为客观的反映情感损害与认知功能状况，可以为应激后焦虑、抑郁等情感损害病症研究及早期干预治疗提供客观检测方法。

1.3心率变异性心率变异性(heart rate variability, HRV)是反映心搏间期波动变化的参数，是体现自主神经系统活性、平衡度、稳定性的可靠标记物。近来研究发现，应激障碍患者自主神经系统功能出现异常，可以通过相应HRV指标进行描述。研究显示，焦虑症患者、双相情感障碍患者HRV水平有所下降[21-22]；HRV水平随焦虑-抑郁程度的不同而变化，程度越重，HRV水平越低[23-24]。以上研究结果表明HRV作为一种无创、敏感、定量的检测指标，与焦虑、抑郁等情感障碍疾病之间存在密切相关性，在后续研究中有望成为应激后情感损害诊断与研究的重要辅助手段。

2 应激后情感损害的神经信号分子研究

2.1脑源性神经营养因子脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)是神经生长因子家族成员之一，是人体含量最多的神经营养因子，也是脑组织神经元生长、修复以及维持突触可塑性的重要中介[25]。研究表明，BDNF参与应激反应，BDNF敲除小鼠表现出明显的焦虑和抑郁样行为，促进BDNF表达则可以发挥抗抑郁作用[26]。应激引起BDNF及其主要受体酪氨酸受体激酶B(tyrosine receptor kinase B, TrkB)表达下降，并与后期神经细胞的修复和重塑相关联，进而引发多种精神障碍性疾病[27-28]。BDNF表达变化水平可以反映情感损害程度，两者呈负性相关。研究显示，创伤后应激障碍患者脑内BDNF表达水平降低，应激后抑郁患者ACC、脑干以及血清中BDNF表达水平也明显下降[29-30]，且脑组织与血清中的BDNF表达水平具有一致性[31]。可见，BDNF与应激相关精神疾病密切关联，而且BDNF-TrkB通路很可能是应激所致情绪障碍的关键所在，检测血清中BDNF水平可间接反应脑中BDNF表达，对于辅助评价情感损害程度具有较大应用价值。

2.2糖皮质激素糖皮质激素(glucocorticoid, GCS)是机体应激反应最重要的调节激素，具有调节情绪和记忆的功能，是神经发生的负调控因子之一[32]。研究表明，应激反应激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)，加速糖皮质激素释放，导致神经元功能障碍，从而引发抑郁等情感损害[33-34]。应激后大脑HPA轴功能的异常与多种应激相关疾病有关联[35]，并影响其终末产物GCS表达。因此，血清中GCS水平变化可以反映情感损害程度，为应激性精神障碍诊断提供客观参考。

2.3 γ-氨基丁酸γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)是中枢神经系统中抑制神经传递的非蛋白氨基酸类递质，对机体有多种功能调节作用。GABA具有抗焦虑、促进大脑新陈代谢、治疗神经衰弱等功能，机体GABA缺乏时，会产生焦虑、抑郁等不良情绪。据报道，焦虑、抑郁等应激诱导的情感损害均伴随着GABA水平表达变化[36]。此外，抑郁[37-38]及创伤后应激障碍[39]患者GABA水平下降，而且GABA受体激活剂能有效缓解焦虑、抑郁程度[37,40]，因此可能会成为应激后情感损害评价和治疗的有效靶点。

2.4炎症因子炎症因子是炎症过程中细胞释放或体液产生的，可参与或引起炎症反应，也称为炎症介质。近年来研究发现，炎症因子参与了情感障碍行为的调节和诱导过程[41]。情感损害患者HPA轴失调，会引起相关炎症因子异常表达。文献报道，IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、CRP等炎症因子的异常表达与抑郁、焦虑情绪相关[42-44]；TNF-α、TGF-β、IL-1β等炎症因子表达上调[41,45-46]、IL-10表达下调[47]，会引起机体抑郁样行为增加，表明炎症反应与情感损害之间具有确切相关性，炎症因子水平检测可以成为分子水平上应激后情感损害评价的有效手段。

3 总结与展望

应激后情感损害严重影响人们的身心健康，其机制不明、客观评价手段缺乏给相关情绪障碍的评价、治疗和司法鉴定带来很大困难。因此，明确应激与情感损害之间的关系，建立客观、准确的评价方法是亟待解决的重要问题，对神经、精神方面疾病的确诊及早期干预治疗具有重大意义。研究提示，功能磁共振、事件相关电位P300可用于客观评价应激后情感损害程度，心率变异性可期作为应激后情感损害的有效辅助检测手段。BDNF、GCS、GABA及炎症因子等表达均与情感损害程度密切相关，对于应激后精神疾病的诊断和治疗具有重要价值和应用前景。随着相关研究的逐渐深入，新的特异性标志物及检测手段将不断涌现，未来有望建立科学系统的应激后情感损害的客观评价体系，促进相关领域临床诊疗、科学研究以及司法鉴定向前发展。