雷公藤对慢性肾炎的治疗作用研究进展

2020-03-04钟德春刘文琴喻理德

江西科学 2020年4期

钟德春，徐麟，吴鹏，刘文琴，陈华，公敏，喻理德*

(1.赣州中医院，341000，江西，赣州；2. 江西中医药大学药学院，330004，南昌；3. 江西中医药大学附属医院，330006，南昌)

0 引言

雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook.f.)为卫矛科植物雷公藤的根部，其别名为黄藤、黄藤木等，广泛分布于我国长江以南流域以及绝大部分的西南地区(包括但不限于浙江、江西、安徽、湖南等省份)。作为一种较为传统植物中药，雷公藤具有味苦、大寒、大毒等特性，其药理作用包括清热解毒、活血化瘀、消肿散结等。近几十年来，不同领域的国内外科研人员对雷公藤的药理作用做了大量且较为细致的临床研究，以求能使其针对部分疾病进行针对性的治疗。根据原有的重复药理实验和反复的临床研究得出结论，其不仅具有抗炎抗菌、抗肿瘤的药理学作用，还包括抑制免疫、抵抗生育等多种生理作用。雷公藤广泛地用于类风湿关节炎、肾小球肾炎、红斑狼疮等疾病患者的治疗中的显著的药理作用，研究者已经进行了较为详述的综述[1]。本文主要就雷公藤对慢性肾炎及其相关肾脏疾病基本的研究成果进行较为全面的综述，希望对往后的雷公藤研究具有推动作用。

1 雷公藤的活性成分及其药理作用

雷公藤作为传统中草药，其根茎叶3个部分均可作为药材来使用，因3个部分的药理活性基本相同，因此不再过多地进行细致的比较。就目前临床上的用药而言，其主要的药用为雷公藤的根部。迄今为止，经过国内外科研人员不断地努力研究已经从雷公藤的根部中提取分离得到近200多种单体化合物。其主要活性成分存在于二萜类、三萜类和生物碱类的化学结构中，但雷公藤内的一种化学结构往往具有多方面药理活性，甚至多种化学结构亦可以具有相近的药理活性，但药效具有相对差别。由于雷公藤存在较强的毒性，所以其中某些化学结构也会对人体存在不良反应。

根据大量的文献研究，具有免疫调节和抗炎作用的雷公藤单体成分有雷公藤内酯甲、雷公藤甲素、雷公藤新碱、雷公藤春碱、雷藤素、雷公藤对醌B等[2](如表1)。以下将对一些具有代表性的化学结构进行相对细致的描述。

1.1 雷公藤内酯甲

2011年，马哲[3]等对雷公藤中主要的成分雷公藤内酯甲的化学成分和药理作用进行整理。首先，他经过大量对雷公藤内酯甲的免疫抑制作用的研究中发现其对HL-60细胞的腺苷脱氨酶(ADA)的活性有极强的抑制作用，进而达到抑制人体免疫系统的目的。此外，雷公藤内酯甲在抗肿瘤细胞方面也有不错的治疗效果，其作用机制可能为通过抑制ADA活性引起底物腺苷积聚而诱导细胞凋亡。

1.2 雷公藤甲素

雷公藤甲素(Triptolide)[4]是雷公藤含有的多种具有生物学活性的单体化合物中含量较多且药理学活性较为明显的单体化合物结构之一。经研究发现：1)雷公藤甲素对人体外周淋巴细胞、细胞因子、人体外周单核细胞和红细胞等免疫系统的抑制作用较为明显；2)雷公藤甲素在对人体内的抗炎症因子具有较好的抑制作用从而达到抗炎的目的，在临床治疗中特别是针对类风湿性关节炎的治疗时具有较为明显的治疗作用；3)雷公藤甲素可以通过针对雄性生殖系统的抑制作用来表现其对生物的抗生育活性，它可以通过阻碍雄性动物精子的获得和其它相对活动方式来抑制精液液化和卵子受精，这些方式包括精子活动减少、增加精子畸形的概率等；4)雷公藤甲素对人体内较为常见的癌症细胞(包括肝癌细胞、胸癌细胞等)的生长有较为明显的抑制及治疗作用，与对照组小鼠相比较时发现通过雷公藤甲素给药的白血病小鼠的存活时间有所延长。

1.3 雷公藤新碱和雷公藤春碱

2019年，张伟[5]针对雷公藤新碱对小鼠树突状细胞的分化、成熟影响过程以及其分泌细胞因子的影响方式进行较为细致的科学研究。根据多次重复实验，与研究组对比发现，雷公藤新碱能有效抑制后树突状细胞表面分子的表达水平，使其表达水平明显降低。通过不断加强其抗原吞噬能力，使得培养中上清液内含有的细胞因子分泌含量逐步下降。根据上述实验可以得出较为准确的结论，雷公藤新碱可以通过有效抑制经由LPS诱导的树突状细胞成熟与分化的过程所发挥生物学作用机制来增强树突状细胞的抗原吞噬能力，并且还能同时较大程度地抑制其细胞因子的分泌含量。人们据此推测雷公藤新碱可以有效缓解树突状细胞所介导的对人体所产生的炎症反应，对人体内的部分炎症反应具有预防和治疗作用。

1.4 雷公藤红素

2010年，陈铭祥[6]等经过整理大量资料研究发现，雷公藤红素能从多方面同时作用。血管内皮细胞形成小管样结构是新生血管的必然过程，雷公藤红素在血液中达到一定浓度时即可对小管的形成具有显著的抑制作用，呈现较为明显的剂量依赖性；但当浓度达到较高含量时便可抑制小管迁移。尽管当期对于雷公藤红素抑制人体内血管生成的作用机制还不太明确，根据现有的实验数据和资料分析其可能的途径是抑制前列腺素等炎症因子的合成和释放。

2 慢性肾小球肾炎的主要发生机制及其相关研究

慢性肾小球肾炎(Chronic glomerulonephritis，CGN)是指由于多种不同或部分相同发病原因所引起的、由多种不同和部分相同疾病病理类型所组成的、仅原发于人体肾脏内肾小球部位的一组较为严重的慢性疾病[7]，又称为慢性肾炎。该组疾病具有病程长，发展进展缓慢等特点。患者在进行尿常规检查时会呈现较为异常检测数据，这其中包括但不限于不同程度的蛋白尿和血尿的疾病症状，并且相对绝大多数的患者同时还会出现不同程度的高血压以及肾功能损害等较为复杂且严重的并发症。在疾病恶化发展的后期会出现严重贫血、视网膜病变、固缩肾，严重的甚至发展成尿毒症。本病按照不同病理特征可以分为膜增殖性肾炎、局灶节段硬化性肾炎、增生硬化性肾小球肾炎、膜性肾炎等多种相对不同的病理类型。在病理发展的过程中由于呼吸道感染等多重原因的相互作用最终可诱发类似急性肾炎症状。根据国内现有的多次疾病症状调查和疾病分布调查结果显示，慢性肾炎是居于所有可能引起人体内终末期肾衰的各种病因中调查选项的首位，其相对比例高达64.1%。

2.1 慢性肾小球肾炎的诊断、分型及疗效评定

慢性肾小球肾炎的病例产生原因可根据不同病因、不同病程和不同类型进行较为系统的分类。较为常见的表现为患者的肾脏呈现弥漫性或局灶节段系膜增值、局灶硬化等局部病变。一般临床治疗时可将慢性肾炎分为以下几种类型：1)系膜增生性肾炎；2)膜增殖性肾炎；3)局灶增殖性肾炎；4)膜性肾炎；5)局灶或节段性肾小球硬化5种类型[8]。

慢性肾炎的鉴别诊断主要通过以下几种：1)原发性高血压并伴有继发肾损伤；2)慢性肾盂肾炎；3)继发于全身疾病的肾损伤等相鉴别。

一般来说慢性肾小球肾炎的临床疗效评定标准分为大致完全缓解、基本缓解、有效和无效4种情况。完全缓解是指患者经过疾病治疗后，其疾病症状及其人体内的阳性体征基本完全消失；人体内尿蛋白的含量指标数据持续转阴且含量始终小于0.2—24 h；人体肾脏的功能得到较为完全的恢复或者保持相对正常水平持续3个月以上。基本缓解是指患者经过疾病治疗后，人体内的疾病症状及其具有的阳性体征基本消失；人体内尿蛋白及尿红细胞等含量指标数据相较于患者疾病治疗之前减少将近50%；人体肾脏功能得到基本恢复或者保持较为正常的生理水平，或者人体血浆内血清肌酐无明显变化或升高幅度小于50%左右，并且一直持续3个月以上。有效是指患者经过疾病治疗后，人体内所需治疗的疾病症状及体内的阳性体征明显好转；尿蛋白或尿红细胞等含量指标数据较治疗前具有明显好转；人体肾脏的功能持续3个月以上具有逐渐改善的趋势，人体内血浆中血清肌酐较基础数值升高小于100%左右。无效是指患者经过疾病治疗后，其临床症状表现与其实验室所检测的数据均没有改善的情况。

2.2 治疗慢性肾炎蛋白尿的经验

2019年，封慧[9]等根据窦国祥教授将其多年的临床肾炎治疗经验总结汇总，提出其认为较为合理的治疗方法。窦国祥教授认为慢性肾炎蛋白尿发生的基本病因主要是由于患者人体内脾气下陷、肾精不固所导致，因此治疗该类疾病应该从脾肾的治疗开始着手。在临床上治疗肾炎类疾病应该根据不同患者、不同疾病的不同时期以及患者体内的阴阳变化，通过升阳益气、温补脾肾、固摄利水等中医方法进行治疗。在临床用药治疗的时候应该时刻注意把握攻逐有度，不可过伐的用药基本准则。临床上采用治疗措施时，在主要治疗慢性肾炎的同时还应根据不同患者所具有的不同并发症状(包括水肿、高血压、贫血、尿隐血等)进行统筹兼顾、因人而治的针对性细致治疗。

同年，张玮[10]等根据2015 年1月至2016年12月期间12家医疗机构(以上海市杨浦区中医医院为主)近428例门诊及住院患者记录，总结出治疗慢性肾炎蛋白尿患者临床实践上较为可行的用药经验和治疗方法。他总结出慢性肾炎从本证来说脾肾气虚较多，从标证来观察血瘀湿浊则较为明显。认为治疗该疾病的选方用药的原则应该符合补虚泻实为主。同时，临床上则需重视风邪这一致病因素，通过疏风以散邪，祛风以除湿，搜风以通络，配合诸药配伍，才会能得到最大的治疗作用。

3 雷公藤对治疗慢性肾炎的作用

慢性肾炎的治疗主要有2种方法，一是用雷公藤多苷治疗慢性肾炎，另一种方法是雷公藤联合用药治疗慢性肾炎。

3.1 雷公藤多苷治疗慢性肾炎的研究

2002年，朱汉威[11]等经过长时间的用药实验进程，比较对照组实验数据，根据大量肾小球肾炎患者在用雷公藤多苷的治疗期间的临床数据进行比较分析。虽然会出现白血病减少、月经紊乱、肝功能损伤等不良反应，但在停药后大多能自我恢复。结果显示使用雷公藤多苷的患者70%以上得到明显治疗效果，因此可以充分证明长期连续使用雷公藤多苷来治疗多种肾小球肾炎，具有较为可靠的治疗效果，并且存在副作用相对少，复发率相对低等优势特点。

2003年，李学旺[12]针对现有的研究临床试验得出自己的用药体会。雷公藤对多种肾脏炎症疾病病(包括慢性肾小球肾炎、NS 、HSPN 和LN 等)均有一定的疗效，可通过显著地减轻尿蛋白的排出来达到治疗的目的。他认为雷公藤治疗慢性肾脏疾病的适应证主要包括：1)24 h内尿蛋白含量测定小于3 g的非肾病综合征的原发或继发性肾小球肾炎；2)当其与人体激素或者人体免疫抑制剂联合使用时，还可作为NS 的辅助用药；3)与CsA 联合使用治疗难治性NS及LN等。

2010年，朱亚瑾[13]对某院收治的63例肾小球肾炎患者随机平均分为对照组和联合给药2个实验组，通过给予联合给药组连续3个月服用雷公藤多甙片的治疗方法，观察比较并记录各种临床疗效和尿常规等指标。实验数据汇总比较发现，雷公藤多甙片治疗肾小球肾炎能够相对有效降低患者的尿蛋白含量，还可以较为显著地改善血浆白蛋白、血肌酐、尿素氮等临床数值，具有良好的缓解作用。由此足以证实雷公藤多甙片对肾小球肾炎具有较好的临床治疗效果。

2011年，庞洁[14]等通过较为先进的Meta分析技术来针对性分析雷公藤对肾炎蛋白尿的治疗作用。Meta分析技术是指对具有相同研究目的的多个医学研究进行综合分析的一系列研究过程。他选择407例患者随机分组并采用该分析方法来整理汇总研究结果，得出较为科学的研究结果。结果显示雷公藤对肾炎蛋白尿具有较为显著的治疗和控制作用，但由于雷公藤对不同肾脏病理因素的疗效具有不同的差异，所以针对不同肾脏炎症的最佳剂量与疗程和其对人体器官的药物不良反应还不太明朗。

2020年，徐梅秀[15]以某院从2017年12月至2018年12月时间段内收治的64例慢性肾炎患者随机分为对照组和实验组2组进行中药辩证联合雷公藤多苷片治疗。其实验结果显示，在慢性肾炎患者中给予中医辨证联合雷公藤多苷片治疗的分组比较中其治疗效果尤为显著。并且数据对比可以发现中医辨证联合雷公藤多苷片能显著降低不良反应的发生概率，同时能有效缓解患者尿蛋白与红细胞相对较多的情况。此外还能降低生殖毒性，这在临床治疗上具有极高的应用价值。

2020年，陈菁[16]等随机选取2017年1月至2018年1月内某院收治的慢性肾炎患者资料80 例进行分组实验分析。对照双嘧达莫和厄贝沙坦对慢性肾炎的实验结果，与雷公藤多苷片的治疗效果进行较为细致的数据参数比较。结果显示使用雷公藤多苷片为主要治疗手段的研究组临床治疗，该联合治疗手段的总治疗有效率高达90%左右，明显高于对照组的60%。可以得出相对科学的结论，雷公藤多苷片对于治疗各种类型的慢性肾炎具有较为可靠的临床效果。

3.2 雷公藤与其他药物合用治疗慢性肾炎

2004年，张睿[17]等经过多次重复实验来研究雷公藤多苷对治疗过敏性紫瘫性肾炎的临床疗效，其通过对照试验来比较雷公藤多苷的治疗效果。雷公藤多苷能通过降低毛细血管通透性和抑制炎症及炎症递质释放等方式来达到较为可靠的抗炎作用。

2019年，王景[18]通过使用缬沙坦及雷公藤总苷片联合用药来对具有慢性肾小球肾炎合并高血压的患者进行针对性治疗研究，研究结果发现其作用效果与单独用药相比有较为显著的提升。合并高血压的慢性肾小球肾炎患者相较于一般患者来说治疗条件更为苛刻，因为该类患者的肾脏功能更容易出现恶化。根据重复实验和各项治疗水平数据的汇总，足以充分证实雷公藤总苷具有相对良好的免疫抑制作用以及抗炎的治疗效果，能够显著降低患者蛋白尿的临床数值水平。由于该较为可靠的治疗作用，现已较为广泛地应用于各种类型的慢性肾炎的治疗中。缬沙坦对体内血压具有良好的控制效果，相较于其他药物具有更好的针对性。当联合使用雷公藤总苷片能明显缓解患者临床症状，效果显著，可在有效改善患者血压状况的同时促进肾脏功能的治疗和恢复。

2019年，霍绮雯[19]等通过自拟配制得到的益肾健脾汤配合雷公藤多苷的联合用药方式来进行针对性慢性肾小球肾炎患者的临床治疗研究。结果显示，使用配合用药的治疗患者的肾功能指标SCr、BUN 以及24 h UP水平降低程度明显优于对照组；其免疫指标、细胞因子VEGF、CysC、IL-2的改善程度也明显优于对照组。因此得出相对较为科学的结论，霍绮雯[19]等所采用的自拟益肾健脾汤配合雷公藤多苷片的联合用药方法在针对性治疗脾肾气虚型慢性肾小球肾炎时，可以明显较大幅度地提高临床治疗的疗效，从而显著改善患者的肾功能，且对患者的免疫功能以及细胞因子水平具有极好的改善作用。