入院D-二聚体对直接PCI患者冠脉病变严重程度和主要不良心血管事件的预测价值

张国山，丛广志，潘 伟，贾绍斌

斑块破裂继发急性血栓形成是急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）发生的主因，由此推测血清中的凝血和纤维蛋白溶解标志物可能与STEMI 的发病和预后密切相关［1，2］。D-二聚体（D-dimmer）是最简单的纤维蛋白降解产物，其浓度的增加反映体内高凝状态和继发性纤溶亢进［3］。与其它冠心病类型不同，STEMI 发生后，血清D-二聚体浓度24 h 内升高最为明显［4］。但是D-二聚体是否与急性心肌梗死冠脉病变严重程度和预后相关报道不一。既往研究显示D-二聚体与急性心肌梗死预后密切相关，是缺血性不良心血管事件发生的独立危险因子［5］。但是也有研究显示，D-二聚体与主要不良心血管事件无关［6］。而且，既往研究并未明确研究人群是否进行抗凝治疗，因为抗凝治疗影响体内D-二聚体水平［7］。所以，本研究拟通过单中心回顾性研究观察STEMI 患者D-二聚体与冠脉病变严重程度和预后的关系，为进一步认识D-二聚体在急性心肌梗死发病中的作用提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 纳入人群：本研究为单中心回顾性研究，入选2016 年1 月－2016 年12 月发病24 h 内，就诊于我院年龄20～80 岁、发病24 h 内诊断为急性ST 段抬高型心肌梗死且行直接PCI 的患者。诊断标准依据2015 年中华医学会心血管病分会发表《急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［8］。入选标准：①突发持续性胸痛＞30 min，含服硝酸甘油不缓解；②心电图2 个或2 个以上相邻导联ST 段抬高，肢体导联≥0.1 mV，胸前导联≥0.2 mV，新发生或怀疑发生的左束支传导阻滞；③心肌酶谱肌酸激酶同工酶超过正常值上限2 倍，肌钙蛋白T 或I 阳性。

1.2 排除标准：排除严重瓣膜病，仅进行球囊血管成型术、心源性休克、严重肾功能不全、严重感染、住院期间发生消化道或泌尿系出血、随访期内进行外科治疗、入院前进行抗凝治疗（肝素、低分子肝素或华法林）者。

1.3 相关定义：糖尿病，指空腹血糖超过6.99 mmol/L，或随机血糖＞11.1 mmol/L，或者糖耐量试验2 h 血糖＞11.1 mmol/L 或糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%或正在进行降糖药物治疗；体重指数（BMI）根据体重（kg）/身高（m）2计算；吸烟：指每天吸烟超过1 支持续1 年以上；高血压是指收缩压≥140 mmHg 和（或）舒张压≥90 mmHg，或者患者正在口服降压药。病理性Q 波定义为：①Q 波宽度≥0.04 s；②Q 波振幅＞同导联R 波的1/4；③不该出现Q 波的导联上出现了Q 波。

1.4 实验室检测：本研究所有患者实验室检测均在宁夏医科大学总医院医学实验中心检测完成。患者入院即刻空腹采血，收集在含EDTA 抗凝管中，通过全自动生化仪进行胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、肌酐、血糖等检测。D-二聚体通过免疫比浊增强法定量测定。

1.5 患者临床资料收集：使用我院电子病历系统，收集入选患者人口学资料、疾病史、就诊时心率、血压、体重指数，实验室检测的胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、肌酐、血糖，根据患者的PCI 手术记录采集病变血管支数。

1.6 Gensini 评分：将冠状动脉分成14 段，当冠状动脉狭窄为0%～25%时乘以1，冠状动脉狭窄为25%～49%时乘以2，冠状动脉狭窄为50%～74%时乘以4，冠状动脉狭窄为75%～89%时乘以8，冠状动脉狭窄为90%～99%时乘以16，冠状动脉狭窄为100%时乘以32；根据冠状动脉病变的不同节段确定权重系数，左主干病变乘以5，前降支近段乘以2.5，回旋支近段乘以2.5，前降支中段乘以1.5，右冠状动脉、前降支远段、回旋支远段、左心室后侧支、钝缘支动脉、第一对角支、心尖支乘以1.0，第二对角支乘以0.5。总分为冠状动脉管腔狭窄程度权重系数乘以各病变血管的权重系数之和。

1.7 主要不良心血管事件：通过住院记录和电话随访收集患者出院后主要不良心血管事件。本研究中主要不良心血管事件包括：心血管死亡，再次血运重建，再发心肌梗死，心源性休克和心衰。2 组患者基线资料比较，见表1。

表1 2 组患者基线资料的比较

1.8 统计学方法：以Gensini 评分四分位数间距（≥75%）为切点，将所有患者分为非高GS 组（n=275）和高GS 组（n=91）。计量资料以±s，计数资料以百分率表示，2 组间连续性变量以t 检验比较，分类变量以χ2分析进行比较。使用多因素线性回归分析D-二聚体水平与Gensini 评分间的关系，以P＜0.05为差异有统计学意义。以D-二聚体四分位数间距（≥75%）为切点，将其分为高D-二聚体组和低D-二聚体组，使用Kaplan-Meier 生存分析和Cox 风险比例模型分析D-二聚体与主要不良心血管事件的关系。所有分析通过SPSS 20.0 软件进行。

2 结果

2.1 患者基线资料：442 例患者中366 例完成数据分析和随访。其中非GS 组患者275 例，高GS 组患者91 例。2 组患者的人口学特征年龄、性别、体重指数、疾病史和入院临床特征差异无统计学意义。高GS组患者吸烟率、血糖水平和D-二聚体水平高于非GS组患者（P＜0.05），高GS 组尿酸水平低于非高GS 组（P＜0.05）；2 组患者罪犯血管均以前降支为主，高GS 组回旋支病变高于非高GS 组（P＜0.05）。2 组患者随访期主要不良心血管事件差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 STEMI 患者D-二聚体与Gensini 评分的相关性：通过平滑曲线拟合发现D-二聚体水平与Gensini 评分呈现正相关关系（r2=0.144，P＜0.05）。

2.3 单因素和多因素分析与Gensini 积分相关的危险因素：本研究分别通过单因素和多因素线性回归分析二者间的关系，单因素线性回归分析显示总胆固醇水平、白细胞计数、血糖、尿酸和D-二聚体与Gensini 积分呈正相关性（P＜0.05）；多元线性回归分析发现尿酸（β=-0.07，95%CI：-0.11，-0.02，P＜0.05）和D-二聚体（β=15.33，95%CI：11.18-19，P＜0.05）与Gensini 评分独立相关，见表2。

表2 单因素和多因素线性回归分析Gensini 相关因素

2.4 亚组分析D-二聚体与Gensini 评分的相关性：为进一步验证D-二聚体与Gensini 评分的相关性，通过不同亚组观察二者的关系，结果显示在年龄、高血压、糖尿病、不同BMI、性别、罪犯血管、Killip 分级、病理性Q 波、心肌梗死病史和前壁心肌梗死各亚组中D-二聚体与Gensini 评分均有正相关，见表3。

表3 分层分析D-Dimer 与Gensini 评分的关系

2.5 D-二聚体与患者主要不良心血管事件的生存分析：以D-二聚体四分位数间距（≥75%）为切点将其分为高D-二聚体组和低D-二聚体组，进行Kaplan-Meier 生存分析。低D-二聚体组患者281例，高D-二聚体组患者85 例，在随访的2.5 年内，2组主要不良心血管事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.6 Cox 风险比例模型分析D-二聚体与主要不良心血管事件的关系：进一步通过Cox 风险比例模型分析显示，在调整了年龄、性别、高血压、糖尿病、罪犯血管、前壁病理性Q 波、心肌梗死病史、Kilip 分级、支架数目、尿酸、血肌酐、血红蛋白、血小板、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等潜在的混杂因素后，高D-二聚体并未增加急性心肌梗死患者主要不良心血管事件，HR：0.86（0.50，1.47）；进一步调整Gensini 评分后，高D-二聚体组患者随访期内主要不良心血管事件无明显增加，HR：0.84（0.49，1.44）。

模型I：年龄、性别、高血压、糖尿病、罪犯血管、前壁心肌梗死、病理性Q 波、心肌梗死病史、Kilip 分级、支架数目、尿酸、血肌酐、血红蛋白、血小板、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白；模型II：模型I+D-二聚体。

3 讨论

为进一步明确D-二聚体与急性心肌梗死患者冠脉病变严重程度和预后的关系，本研究通过单中心回顾性研究发现：①在调整了可能的混杂因素后，急性心肌梗死患者入院D-二聚体水平与冠脉病变严重程度呈正相关关系；②通过亚组分析，在年龄、高血压、糖尿病、不同BMI、性别、罪犯血管、Killip 分级、病理性Q 波、心肌梗死病史和前壁心肌梗死各亚组中D-Dimmer 与Gensini 评分均存在明显的正相关关系；③生存分析显示，入院高D-二聚体水平并未增加患者发生主要不良心血管事件风险；在调整了可能的混杂因素且调整了Gensini 评分后，入院高D-二聚体与患者主要不良心血管事件风险无明显相关性。

D-二聚体作为肺栓塞和下肢深静脉血栓形成的一项诊断和预后评估指标，已被大量的研究和临床实践所证实。虽然在急性心肌梗死的临床实践中常检测D-二聚体，但其主要目的是排除肺栓塞［9］。D-二聚体在冠心病尤其是急性冠脉综合征的诊断和预后判断中的作用近年来得到重视和研究［10-12］。研究表明，急性心肌梗死患者D-二聚体水平明显高于不稳定心绞痛患者。D-二聚体不仅与血栓的活力有关，也与血栓负荷有关。血栓形成是STEMI 发病的最主要原因。在STEMI 的发生过程中，动脉粥样硬化斑块破裂后使血液直接暴露于皮下胶原，组织因子和其它促凝因子而启动“凝血瀑布”，最终形成血栓和冠状动脉闭塞。阜外心血管医院近期的研究显示，入院即刻D-二聚体水平与冠心病患者冠脉病变严重程度指数Gensini 评分有关［13］，本研究结论与其一致。但该研究并未观察STEMI 这一特殊冠心病类型冠脉病变严重程度的关系。本研究观察到D-二聚体水平与STEMI 冠脉病变严重程度的正相关关系，是急性心肌梗死冠脉病变严重程度的重要预测因子，在不同条件的亚组中均存在D-二聚体与Gensini评分的正相关关系。

本研究结果显示，D-二聚体虽然与STEMI 冠脉病变严重程度因子有关，但与随访期内主要不良心血管事件无明显相关性。一项对溶栓治疗的314 例前壁心肌梗死研究显示，入院D-二聚体是急性心肌梗死再发心肌梗死和心血管死亡的独立预测因子［14］。另一项来自奥斯陆大学的对987 例急性心肌梗死患者回顾性研究显示，D-二聚体增加了主要不良心血管事件和心血管死亡风险［15］，但该研究回归模型中未调整冠脉病变严重程度、心梗部位和心梗病史等因素。另一项对参加HORIZONS-AMI 研究的461 例检测了D-二聚体水平的急性心肌梗死患者分析显示，在调整了心肌梗死病史等混杂因素后，D-二聚体与STEMI 患者的主要不良心血管事件无明显相关性［16］，与本研究结论一致。另一对200 例肺栓塞患者的研究显示，D-二聚体与肺栓塞患者疾病的严重程度有关，但不能预测肺栓塞患者预后［17］。根据以上研究资料，D-二聚体因其敏感性和特异性较差［18］，虽然与疾病严重程度存在正相关性，但不能用于血栓疾病患者的预后判断。

本研究只纳入行直接PCI 的STEMI 患者，确保了队列病例的均质性，并且排除了院前使用肝素患者，具有一定的理论价值。本研究存在一定的局限性：①作为回顾性研究，可能存在偏倚和未能考虑到的混杂因素；②本研究并未记录患者住院期间药物使用情况；③本研究仅收集了患者入院即刻的D-二聚体水平。未来需要开展前瞻性队列研究，进一步观察D-二聚体在急性心肌梗死诊断和预后判断中的价值。