阿帕替尼联合TACE与射频消融治疗原发性肝癌的疗效及安全性研究

徐涵，曹雅杰，周宁宁，乔欢，钟春生，陈梁

原发性肝癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一，其恶性程度高，死亡率高居恶性肿瘤中的第三位[1]。我国是肝癌人口大国，肝癌由于起病隐匿、发展速度快、易侵犯门静脉等特征，导致多数患者确诊时已进展至疾病中晚期，无法行根治性手术切除治疗[2]。除手术切除外，化疗、放疗、分子靶向治疗、消融治疗、TACE及免疫治疗等均为肝癌治疗的常用手段。其中，RFA与TACE治疗为肝癌常用的微创介入治疗方式，其具有安全性高，易操作，可以多次实施等优势。但单纯的RFA及TACE治疗后往往会有癌灶残存，且治疗后的热沉效应可能会引起血管内皮生长因子(VEGF)高表达，这些缺陷可能导致肝癌在短期内复发转移[3-4]。因此，对RFA及TACE治疗的肝癌患者应进一步辅以药物治疗措施，以期取得最佳的治疗效果。

阿帕替尼是我国自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过高选择性作用于VEGFR-2，抑制肿瘤组织的新生血管，发挥抗肿瘤的作用[5]。近年来阿帕替尼除了用于胃癌之外，治疗其他各瘤种的临床及基础研究正在开展，且已有临床研究证实阿帕替尼对原发性肝癌有一定疗效[5-7]。本研究探讨RFA与TACE联合阿帕替尼治疗原发性肝癌的疗效和安全性分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年1月—2018年12月在蚌埠市第三人民医院肿瘤内科及放射介入科收治的61例原发性肝癌患者临床资料。其中：男39例，女22例；年龄36～74岁，中位年龄52岁。根据治疗方法将患者分为观察组和对照组，其中：观察组31例，对照组30例。观察组使用TACE+RFA联合阿帕替尼治疗，对照组仅使用TACE+RFA治疗。纳入标准:(1)年龄18～75岁；(2)经临床或病理确诊为原发性肝癌，处于中晚期；(3)确诊后未行化疗、介入治疗、放疗、靶向治疗等抗肿瘤治疗；(4)美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分:0～1分；(5)参照实体瘤疗效评价标准，肿块能够被测量；(6)患者主要脏器功能及精神状态基本正常；(7)截止随访时间，随访资料较完整。排除标准:(1)肝功能严重障碍(Child-Pugh C级)；(2)凝血功能严重障碍，无法行动脉穿刺术；(3)肿瘤占全肝≥70%的比例；(4)合并其他原发肿瘤；(5)合并感染，活动性肝炎，心脑血管等全身基础疾病；(6)依从性差或无法配合者；(7)门静脉完全栓塞。本资料经过我院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。2组患者在性别、年龄、肝功能分级、肿瘤最大直径、乙肝病史等一般资料方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，且有可比性，见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 方法 TACE治疗方案:患者平卧，常规铺巾消毒。触及并定位右侧股动脉后，采用Seldinger穿刺法进行穿刺。置入治疗动脉鞘及导管，用导丝将5F动脉导管引导至肠系膜上动脉中，注入造影剂行动脉及门静脉造影，观察癌灶组织位置、数量、血管分支情况及大小等情况。将微导管超选择性置入肿瘤供血血管中，注入适量碘化油、5-氟尿嘧啶、奥沙

利铂及合适的栓塞剂进行化疗栓塞，1月后复查，根据患者情况，再行第二次TACE。RFA治疗方案:所有患者均在TACE治疗一周后行B超引导下RFA。患者取合适体位，通过B超对病灶区域定位，明确病灶中心位置、进针方向、角度及深度等。采用射频针在B超引导下缓慢置入病灶部位。同时开启冷循环系统，输出功率定在180 W左右，时间根据肿瘤大小而定。通常采用单针单点或单针多点消融模式。治疗结束前，再行B超检查，确保消融完全且无出血表现。阿帕替尼治疗方案: 观察组在第1次RFA 1周后，开始口服阿帕替尼500 mg治疗，每日1次，如发生药物相关的剂量限制性毒性时，将剂量调整至250 mg，每日1次口服。如患者仍有不良反应不能耐受或治疗后评估为PD，则停药。

1.3 观察指标 (1)检测治疗前及治疗3个月后2组患者肝功能包括(AST、ALT、TBIL)及甲胎蛋白(AFP)变化情况。所有入组患者在治疗后均以住院、门诊或电话方式随访，并记录患者1年生存率。截止时间为2019年12月31日或患者失访、死亡。(2)2组患者均在治疗后第1，3，6，12个月复查上腹部CT，以治疗后3个月为节点，评价近期客观疗效。采用实体瘤疗效评价标准[8]:①完全缓解:(complete remission, CR)，治疗后所有肝脏病灶完全消失。②部分缓解:(partial remission, PR)，治疗后肝脏病灶直径总和较治疗前减少30%以上，维持时间至少四周。③疾病进展(progressive disease, PD)，为治疗后肝脏病灶的直径总和较治疗前增大20%或以上，或出现新病灶。④疾病稳定(stable disease, SD)，治疗后目标病灶未达PR或PD标准。记录治疗后3个月客观缓解率(objective response rate, ORR)，ORR=CR+PR占总病例数的百分比。疾病控制率(disease control rate, DCR)，DCR=CR+PR+SD占总病例数的百分比。(3)不良反应发生情况:阿帕替尼治疗参照NCI-CTCAE 4.0，RFA及TACE分别参照《肝癌射频消融治疗规范的专家共识》[9]和《原发性肝细胞癌经导管肝动脉化疗性栓塞治疗技术操作规范专家共识》[10]进行记录和评价。RFA及TACE不良反应:①出血②感染③上腹痛④发热⑤肝功能异常⑥术区疼痛⑦骨髓抑制。阿帕替尼不良反应:①骨髓抑制②腹痛③腹泻④恶心呕吐⑤高血压⑥蛋白尿⑦肝功能异常⑧皮肤黏膜反应。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后临床指标比较 2组患者治疗前AFP、AST、ALT、TBIL比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗3个月后复查上述指标均有明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。且观察组患者AFP、AST、ALT水平降低辐度大于对照组(P<0.05)；TBIL水平与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后临床指标比较

2.2 2组患者近期客观疗效比较 观察组患者治疗3个月后，ORR为64.52%，DCR为87.10%，明显高于对照组ORR 36.67%。DCR 73.33%。其中ORR差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 2组治疗3个月后近期客观疗效比较

2.3 2组患者1年生存率比较 2组患者随访率均为100%。观察组患者1年生存率为77.42%，明显高于对照组的53.33%，经χ2检验差异有统计学意义(χ2=3.918，P<0.05)。

2.4 2组患者不良反应情况比较 观察组患者高血压、蛋白尿、手足综合征发生率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，其余不良反应2组患者无明显差异(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者不良反应比较

3 讨论

原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率、死亡率有逐年增长和年轻化趋势[11-12]。原发性肝癌首选治疗方式为根治性切除术，但因其发病隐匿等特点，多数患者确诊时已丧失根治性手术机会。传统的化疗，放疗等治疗方式因适应症较窄、副作用较大、对肝癌不敏感等特点，难以在临床上进行广泛的应用[13]。目前，TACE、RFA等介入治疗及分子靶向治疗在原发性肝癌的治疗中占据着重要的地位。目前已批准用于治疗原发性肝癌的分子靶向药物有索拉非尼、瑞戈非尼及仑伐替尼等[14]，但这些药物价格昂贵，大多数患者在经济上负担不起。故本研究探讨了阿帕替尼联合TACE及RFA治疗原发性肝癌的疗效和安全性，旨在为临床上治疗原发性肝癌提供新的方向及思路。

超声引导下RFA治疗原发性肝癌具有安全、方便、耐受性良好等优点，尤其针对孤立性小肝癌是可以替代肝切除术的治疗方案[15-16]。RFA是临床上常见的物理消融手段之一，通过影像学引导对肝脏病灶进行定位，局部加温通过释放热能使肿瘤细胞凝固性坏死，并使肿瘤局部血供遭受损坏。TACE的原理是基于肝癌的供血血管主要为肝动脉，使用碘化油、明胶海绵及化疗药物阻断肿瘤供血动脉分支，同时也发挥了局部化疗的作用。肝脏是典型的具有双重血供的实质性脏器，大部分肝癌都血供丰富。单纯的TACE或RFA由于受到肿瘤位置、大小、形态、血供及热沉效应等影响，使治疗效果存在一定的局限性，残存一些肉眼难以发现的微小病灶或卫星病灶，这些残存病灶会导致肝癌在短期内复发；多次的TACE及RFA在一定程度上可以大大降低癌灶的残留率，但会增加患者的经济及心理负担，也影响患者的预后。已有一些研究[17-18]表明，RFA联合TACE较单纯的RFA或TACE相比，能明显提高患者的ORR及生存率。然而，也有研究[19-20]认为RFA与TACE等局部微创治疗后会导致缺血、缺氧，营养缺失及组织坏死等肿瘤微环境的改变，均可诱导残余病灶肿瘤细胞分泌大量VEGF，刺激内皮细胞分裂，促进肿瘤新生血管生成，可能会引起肿瘤再次生长、复发甚至转移。因此，在肝癌介入等治疗后使用药物维持性治疗，可能会有更好的疗效。

阿帕替尼是我国自主研发的分子靶向药物，其可以选择性竞争VEGFR-2及其受体结合位点，阻断下游信号转导抑制酪氨酸激酶的生成，发挥抗肿瘤的作用[21]。近年来一系列临床试验及基础研究[22-23]均表明阿帕替尼对肝癌有一定的疗效。XIE等[24]通过一项基础研究显示，阿帕替尼可以增强RFA对原发性肝癌的疗效。LU等[7]研究也发现TACE联合阿帕替尼治疗肝癌较单纯的TACE治疗有着更好的疗效。阿帕替尼抗肿瘤血管生成的机制及上述研究均提示阿帕替尼可以对局部微创治疗后残存的肝癌细胞进一步灭活，同时还能抑制微创治疗后因大量分泌VEGF而导致的肿瘤新生血管生成。

本资料对阿帕替尼联合TACE+RFA与单纯的TACE+RFA治疗原发性肝癌的患者进行对比性研究，结果发现观察组患者的ORR及DCR均明显优于对照组，其中ORR的差异有统计学意义(P<0.05)。除此之外，本资料还发现观察组和对照组在治疗后血清AFP、AST、ALT、TBIL水平均较治疗前明显降低，且观察组治疗后血清AFP、AST、ALT水平较对照组也有降低，差异有统计学意义(P<0.05)。AFP为原发性肝癌的特异性肿瘤标志物，其水平高低与肿瘤病灶大小，肿瘤细胞数量多少，有无复发和转移等因素相关[25]。AST、ALT为肝功能的主要指标，当肝功能受损时其数值会随之增高。

在不良反应方面，阿帕替尼治疗的主要不良反应有高血压、蛋白尿、手足综合征、肝功能异常，骨髓抑制、出血等，仅1例出现4级高血压，其余不良反应均为4级以下，且所有不良反应经停药观察、下调剂量或对症处理后均得到缓解，并未因不良反应导致治疗中断。RFA及TACE的相关不良反应主要为术区疼痛、呕吐、肝功能异常、骨髓抑制等，均为轻症不良反应，经过住院观察或对症处理后，短期内均可恢复正常，因此总体上阿帕替尼联合TACE及RFA治疗原发性肝癌安全性较为可靠。

综上所述，阿帕替尼联合RFA+TACE治疗原发性肝癌较单纯RFA+TACE更有优势，可作为临床上治疗原发性肝癌一种新的有效手段，且不良反应均在可控范围内，安全性良好。本资料为回顾性病例对照研究，研究对象数量少，随访时间短，存在一定偏倚，尚需大样本数据并延长随访时间，进一步探讨本方案的临床价值。