复方丹参注射液联合低分子肝素治疗对早发型重度子痫前期患者血清激活素A与抑制素A水平及母婴结局的影响

杨慧君，孙瑞红

重度子痫前期(severe pre-eclampsia，SPE)是孕妇在妊娠20周以后出现高血压持续升高、蛋白尿的妊娠期特发性疾病，且相比于轻中度子痫前期，患者通常血压升高更明显，蛋白尿≥2.0 g/24 h、血清肌酐≥1.2 mg/dL，甚至可伴发持续性头痛或上腹部疼痛等明显症状[1-2]。临床上，SPE根据发病孕周不同分为早发型、晚发型，临床报道[3]证实，相比晚发型SPE产妇，早发型重度子痫前期(early onset severe preeclampsia，EOSP)产妇的病情较重，围产儿结局更差，其中围产儿死亡率接近20%，且孕妇并发症发生风险更高。目前，随着临床对子痫前期病因病机研究的深入，除了证实激活素A、抑制素A与垂体、卵巢内分泌及卵泡生长发育等调节作用有关外，还发现与EOSP患者病情及妊娠结局密切相关[4-5]。同时，复方丹参注射液辅助治疗EOSP患者的临床疗效逐渐被认可。在此背景下，本资料以血清激活素A与抑制素A为评价指标，进一步分析复方丹参注射液联合低分子肝素治疗EOSP的临床效果及对母婴结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年2月—2019年3月我院产科收治的EOSP患者200例为研究对象，按就诊顺序编号后以随机数字表法分为试验组、对照组，各100例。纳入标准：(1)年龄≥20岁；(2)符合《妇产科学(第8版)》[6]中EOSP相关诊断标准，即孕34周以内发生SPE，血压持续性增高，蛋白尿≥2.0 g/24 h或血清肌酐≥1.2 mg/dL，血清转氨酶浓度升高，伴或不伴持续性头痛或上腹部疼痛；(3)入选患者及家属对相关治疗方法知情，并了解本研究的目的。排除标准：(1)合并有糖尿病、慢性高血压、慢性肾炎以及母婴血型不合的患者；(2)双胎或多胎妊娠；(3)辅助生殖技术或促排卵受孕；(4)存在严重的心、肾、肺等重要脏器疾病；(5)合并呼吸、循环、血液系统疾病，有出血倾向；(6)孕前即有慢性高血压、糖尿病、甲状腺疾病、自身免疫性疾病等内科慢性疾病史；(7)有精神疾病史，治疗依从性较差，不能耐受和配合相关诊疗过程；(8)病历资料不全。本资料经我院伦理委员会审核通过。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 方法 所有患者入院后均给予常规治疗，包括解痉、镇静、降压(硝苯地平缓释片及拉贝洛尔等)及适当利尿，促胎肺成熟(地塞米松)、间断吸氧、高蛋白低脂饮食及心理健康指导等。在此基础上，试验组给予复方丹参注射液联合低分子肝素治疗，16 mL复方丹参注射液(国药准字Z36020629，江西天施康中药股份有限公司，规格：2毫升/支)用5%葡萄糖注射液250 mL稀释静脉滴注，1次/天；低分子肝素注射液(国药准字H20053200，昆明积大制药股份有限公司，规格：3 200毫升/支)经皮下注射，1次/天，坚持治疗14 d。对照组仅给予低分子肝素治疗，方法、剂量同试验组。

1.3 观察指标 分别于治疗前、后采集患者空腹静脉血5 mL，经3 000 r/min高速离心15 min，去上层血清，-20 ℃冰箱中保存待检。采用SLISA法检测激活素A、抑制素A水平，试剂盒来自美国MARKETING公司；同时，采用双抗夹心SLISA法检测内皮素 1(endothelin-1，ET-1)、一氧化氮水平，试剂盒来自北京中杉生物科技有限公司。观察和统计患者及新生儿的并发症发生情况，分娩后1、5 min对新生儿进行Apgar评分比较。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血清激活素A、抑制素A水平变化比较 2组患者治疗前血清激活素A、抑制素A水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后均明显降低，但与对照组比较，试验组患者血清血清激活素A、抑制素A水平降低副度更大，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后血清激活素A、抑制素A水平变化比较 ng/mL

2.2 2组患者治疗前后血清内皮功能比较 2组患者治疗前内皮功能比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后均明显改善，但与对照组比较，试验组患者血清ET-1明显降低，一氧化氮明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后内皮功能比较

2.3 2组患者及新生儿并发症发生情况比较 试验组患者胎盘早剥、肝肾功能障碍、胎儿生长发育受限、新生儿窒息发生率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者及新生儿并发症发生情况比较 (n=100)

2.4 2组新生儿Apgar评分比较 与对照组比较，试验组新生儿1、5 min Apgar评分均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组新生儿Apgar评分比较

3 讨论

病理学理论认为在妊娠期间母胎免疫平衡破坏可引起子宫螺旋小动脉修复受阻与胎盘着床异常，从而引起胎盘缺血缺氧，局部细胞的免疫反应被激活，氧化应激反应随之产生，此时胎盘局部出现脂质过氧化、氧自由基的大量释放，血清中的白细胞被激活，并引发明显的炎症反应，血管炎性反应使得机体免疫功能进一步衰退，最终诱发血管内皮细胞损伤，血管灌注量显著减少，从而导致SPE发生[7]。其中，EOSP患者主要以胎盘、肝损害为主，往往病情较重，母体并发症较高，新生儿预后较差。EOSP的治疗方案主要包括控制血压水平、降低高血压对靶器官造成的损伤、延长胎龄等[8]。近年来，低分子肝素在EOSP的治疗中得到普遍应用，作为化学方法下从普通肝素中分离而得到的短链制剂，低分子肝素与普通肝素比较，生物相容性更好，可降低肝素引起血小板下降等不良反应发生风险，主要作用促进有出血倾向患者血液中的钾离子、钠离子水平趋于平衡[9]。复方丹参注射液是丹参精制提取的中药制剂，内含丹参酮、丹参素等多种物质，兼具活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈多种功效。现代药理研究[10]证实，丹参酮等结晶性菲醌类化合物能够有效调节内皮细胞功能，改善机体循环，增强毛细血管网、抗炎、免疫功能调节作用。李静等[11]的报道显示EOSP患者治疗过程中使用复方丹参注射液可取得良好的效果，主要表现为显著调节内皮细胞功能、发挥抗炎作用，从而降低血压，改善娩出新生儿的预后。苏进英[12]报道认为，服用复方丹参片具有活血化瘀、改善内皮功能及抗炎作用，能够增加EOSP患者胎盘血流，促进细胞代谢，从而显著改善其胎盘功能。

本资料试验组患者给予复方丹参注射液联合低分子肝素治疗，对照组患者仅给予低分子肝素治疗。结果发现与对照组相比，试验组血清激活素A、抑制素A水平明显低，差异有显著性。血清抑制素A、激活素A是下丘脑-垂体-性腺轴调节系统的重要激素，主要来源于胎盘组织，二者联合作用可调节胎盘合成，促使各种激素分泌，继而调节母体生殖内分泌系统。研究[13]显示在临床症状出现前3～4周，SPE患者血清抑制素A与激活素A浓度可超过同孕周正常孕妇的10倍。李丽洁等[14]的报道认为，血清抑制素A、激活素A可能与胎盘滋养细胞功能异常及胎盘血管功能受损有关，当胎盘循环灌注血流减少时，母体各种激素类物质及组织因子释放增多，包括抑制素A、激活素A水平增加，可导致妊娠期高血压的病理生理改变，继而影响胎儿供血及代谢功能。故本资料结果提示复方丹参注射液联合低分子肝素治疗可降低患者血清激活素A、抑制素A水平，改善血管内皮功能、胎儿供血及代谢功能，增加胎盘循环灌注血流。为了进一步证实这一结论，本资料同时检测治疗前后患者血清ET-1、NO(血管内皮细胞可合成)水平，发现2组患者治疗后血清ET-1、NO水平均明显改善，但与对照组比较，试验组血清ET-1水平明显降低，NO水平明显升高，证实复方丹参联合低分子肝素治疗可改善EOSP患者内皮功能，与徐洁等[15]的观点相符。同时，本资料试验组患者与对照组比较，胎盘早剥、肝肾功能障碍发生率显著低，胎儿生长发育受限、新生儿窒息发生率亦显著低，且试验组新生儿1、5 min Apgar评分均明显高，差异有显著性，表明复方丹参联合低分子肝素治疗可降低EOSP患者并发症发生风险，改善娩出新生儿预后，推测原因为二者协同作用可有效降低患者血清激活素A、抑制素A水平，改善内皮功能，但相关机制仍需进一步探讨。

综上所述，复方丹参注射液联合低分子肝素治疗可有效降低EOSP患者血清激活素A、抑制素A水平及改善内皮功能，降低患者及娩出新生儿并发症发生风险，改善母婴结局，值得临床推广。