双侧先天性重度感音神经性耳聋患儿低频振幅功能磁共振研究

陈桂玲 杨明 刘玉婷 吴寒 管红梅

南京医科大学附属儿童医院（南京210008）

先天性遗传性耳聋是由基因、染色体异常等先天性因素引起各级听觉细胞或神经元受损，从而导致听力不同程度受损，约90%为先天感音神经性耳聋(congenital sensorineural hearing loss,CSNHL)，其发病率约1‰[1]，CSNHL是指螺旋器的毛细胞、听神经或各级听中枢对声音的感受与神经冲动传导发生障碍而引起的听力下降，是临床上一种常见病、多发病[2]。关于感音性耳聋的静息态功能磁共振（resting state fMRI,rsfMRI）脑功能研究很多，多是成人突发性耳聋或者慢性耳聋脑功能磁共振研究，目前研究多关于脑功能连接、默认网络、全脑结构、灰白质体积的改变等[3-6]，而关于低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)的研究比较少，关于幼儿CSNHL的ALFF研究未见报道，本研究利用ALFF对双侧先天性重度感音神经性耳聋患儿进行功能磁共振成像研究，分析相关脑区功能改变。

1 资料与方法

1.1 试验对象

收集本院耳鼻喉科自2016年4月-2018年6月住院双侧先天性重度感音神经性耳聋患儿共30例，满足本研究条件共16例作为双侧先天性重度感音神经性耳聋组，其中男10例，女6例，年龄10月-34月，平均年龄17.1±8.0月。同时收集本院正常听力并无中枢神经系统疾病住院患儿20例作为对照组，正常其中男12例，女8例，年龄11月-36月，平均年龄19.9±6.8月。所有受试者均无严重神经系统疾病史和精神病药物服用史、无心血管疾病史及磁共振检查禁忌症，所有受试者家属均知情同意，并签署知情同意书。所有入组双侧CSNHL患儿均行听性脑干反应（auditory brainstem response,ABR）测试，反应阈在30-40dBnHL范围为通过筛选标准[7]，本组患儿反应阈均大于45dBnHL，其中12例患儿大于95dBnHL。

1.2 试验方法

1.2.1 数据采集

采用Simens 1.5T MR，标准12通道头部线圈。患儿检查前服用5%水合氯醛镇静，用量为1ml/kg，镇静后行MRI检查，受试者仰卧，头部两侧加用海绵垫固定以减少头部运动。所有受试者均行头颅常规序列扫描及内耳高分辨率3D-TSE序列描，头部常规序列包括矢状位T1WI、横断位T1WI、T2WI、FLAIR及DWI，然后采用EPI序列在与T1WI相同的层面进行BOLD图像采集，扫描参数：TR 2000ms，TE25ms，翻转角 90°，层厚 4mm，无间距，FOV 240mm×240mm，矩阵64×64，对每个受试者行全脑容积扫描采集全脑3D图像，扫描参数:TR 1900ms，TE 2.48ms，翻 转 角 9°，FOV 256mm ×256mm，矩阵256×256，层数176，层厚1mm，无间距。

1.2.2 数据预处理

在MATLAB的平台上，采用DPARSFA[8]（Data Processing Assistant for Resting-State fMRI,http://www.restfmri.net)和 SPM8（Statistical Parametric Mapping 8，http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）软件对磁共振数据进行预处理。首先，由于患者对扫描环境的适应，去除前10个时间点，对剩下的数据进行时间层矫正和头动矫正，如果头动转动大于2°或者水平移动大于2mm，受试者将被排除；其次将受试者的T1WI3D结构像及fMRI功能像按照相应的儿童模板进行分割、配准，将fMRI数据标准化至蒙特利尔神经病学研究所(MNI)空间，并进行重采样（3mm×3mm×3mm）及平滑（FMWH=6mm），最后，进行去线性漂移和带通滤波（带宽0.01～0.08 Hz）处理，以减少低频线性漂移和高频生理性噪声的影响。

1.2.3 统计分析

采用REST软件[9]（resting-state fMRI data analysis toolkit,http://resting-fmri.sourceforge.net）对两组数据进行双样本t检验比较两组样本ALFF统计脑图，得到两组之间的ALLF差异，采用AlphaSim校正，P＜0.05具有统计学意义（激活体素范围＞47，P＜0.01）。最后结果利用REST软件图像呈现。

用SPSS18软件进行两组间数据分析，两组间性别比进行卡方检验，年龄进行双样本t检验，对病例组在个体水平上预处理后ALFF统计脑图与ABR进行相关分析，两者相关性检验采用Perason相关分析。

2 结果

结果显示两组间性别比及年龄差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。双侧先天性重度感音神经性耳聋组较正常听力儿童对照组ALFF增加脑区包括左、右额中上回。双侧先天性重度感音神经性耳聋组较正常听力儿童对照组ALFF减低脑区包括右后扣带回、右中央旁回（表2、图1）。病例组左、右额中上回、右后扣带回、右中央旁回ALFF值与ABR无明显相关性（表3）。

表1 受试者一般资料Table 1 General data on subjects

3 讨论

3.1 ALFF分析方法

临床上的相关听力学检查虽然能够对于耳聋患儿听觉状况进行评估，但不能反映大脑相关脑区功能情况。而静息态fMRI是在处于清醒、相对安静及无任何任务状态下进行大脑图像数据采集，是一种无创、可重复性研究大脑功能的方法，使用低频波动静息态血氧水平依赖性（blood oxygenation level dependent，BOLD）信号作为神经元自发活动的反应信号，可以较可靠地探测大脑功能的活动情况，Biswal等[10]研究发现在静息态下左右大脑半球的运动功能区之间存在着BOLD信号低频震荡。低频振幅（ALFF）静息态磁共振分析技术是基于全脑内BOLD信号在0.01-0.08Hz频段的振荡幅值来寻找对应的每个体素自发活动的强弱情况，来反映各脑区的活动情况[9]。当脑区活动增强时ALFF值增高；脑区活动减弱时ALFF值降低，通过分析计算ALFF值，然后进行解剖学定位，来准确标记人脑自发活动的脑区[11]。

图1 双侧先天性重度感音神经性耳聋组（n=16例）较正常对照组（n=20）ALFF显著改变的脑区图。ALFF增加脑区为左、右额中上回；ALFF减低脑区为右后扣带回、右中央旁回；脑区图右旁为所示颜色与t值大小的关系Fig.1 The brain area of bilateral CSNHL group(n=16)was significantly different from that of normal control group(n=20).The increased brain area of ALFF was left,right superior frontal gyrus,ALFF decreased brain area was right posterior cingulate gyrus,right central paracentral gyrus;The color blocks at the right side of the figure denote the t value.

表2 双侧先天性重度感音神经性耳聋组（n=16例）较正常对照组（n=20）例ALFF存在差异（P＜0.05）的脑区结果统计表Table 2 Statistical tables of the results ofALFF in brain regions with difference(P＜0.05)between bilateral CSNHL group(n=16)with normal control group(n=20)

表3 双侧先天性重度感音神经性耳聋组（n=16例）不同脑区ALFF值与听性脑干反应（auditory brainstem response,ABR）相关性结果Table 3 Correlation betweenALFF and auditory brainstem response in different brain regions bilateral CSNHL patients（n=16）

ALFF算法分析已经越来越多的应用于rsfMRI研究，比如呼吸暂停综合征、炎症性肠病等、帕金森等脑功能改变[12-13]，仅少数学者尝试研究婴幼儿ALFF脑功能研究，因研究对象年龄较小，存在数据采集困难，婴幼儿大脑未完全发育好；数据处理时儿童模板较少等诸多困难。在本研究研究中在MR检查前使用了水合氯醛镇静，对于镇静剂使用是否会影响实验结果，有学者进行相关研究提示在镇静与非镇静的新生儿之间没有发现显著差异[14]，Fransson等[15]研究表明药物睡眠下行静息态BOLDMRI对大脑的皮层功能状态无明显影响。

3.2 双侧先天性重度感音神经性耳聋组较正常对照组ALFF改变

本研究显示双侧先天性重度感音神经性耳聋组较正常听力儿童对照组ALFF增加脑区包括左、右额中上回，额中上回是听觉情感中枢，而且前额叶与顶、枕、颞叶多个皮层和皮层下结构存在纤维联系，语前性双侧先天性重度感音神经性耳聋患儿由于不能接受声音刺激，通过动作、感情、表情等其他因素进行行为判断，相关脑区功能会发生改变及重组，因此其激活脑区会发生相应改变。有些国外学者研究触觉空间记忆的神经反应模式，发现前额叶、顶叶神经网络共同参与触觉的空间信息加工，前额叶在触觉认知和工作记忆中的重要作用[16]；于进超[17]研究表明了额中回在对手语一些加工过程中也起到了十分重要作用，这些相关研究都证实先天性重度感音神经性耳聋患儿动作、触觉及情感发育较正常儿童突出。还有研究者发现不论单侧、双侧听力损失后，脑功能改变不仅局限于听觉皮层，而与听觉中枢相隔较远的其他一些脑区(如情感、语言、视觉脑区等)也发生了某些改变，即发生了脑功能的“可塑性”重组[18]。这些文献研究结果都提示着听力剥夺后会影响全脑范围内功能连接，并出现与其他刺激（视觉，触觉）输入发生的脑结构可塑性重组[19]。本研究结果进一步佐证CSNHL患儿相关脑区功能会发生改变及可塑性重组。

双侧先天性重度感音神经性耳聋组较正常听力儿童对照组ALFF减低脑区包括右后扣带回、右中央旁回。前后扣带回、额内侧回是默认网络的主要构成皮层，后扣带回和前额叶内侧回是一个比较重要的枢纽结构[20]，后扣带回也是次级听觉中枢一部分，镇静状态下,先天性感音聋患儿在没有外界声音刺激输入的情况下,听觉及语言相关脑区的ALFF值减低[21]。而右中央旁回为补充运动控制区，有关研究通过功能连接发现单侧耳聋患者的运动区出现异常功能连接[22]。

本研究中对病例组在个体水平上预处理后ALFF统计脑图与听性脑干反应（auditory brainstem response,ABR）进行相关分析，发现病例组左、右额中上回、右后扣带回、右中央旁回ALFF值与ABR无明显相关性，因为本组研究对象均为语前双侧重度耳聋患儿，出生后缺少声音刺激，在生长发育过程中相关听力初级及次级中枢脑区未被激活，患儿通过肢体、动作、情感等与外界沟通及联系，因此仅是一些相关重组脑区激活，那么患儿听力测试指标ABR大小与相关脑区ALFF值两者未出现明显相关性，进一步说明ALFF激活或者减弱脑区为脑功能重组脑区。

双侧先天性重度感音神经性耳聋患儿通过植入人工耳蜗帮助患儿获得听觉言语交流，术后言语康复训练已成为影响植入效果和言语康复疗效的重要环节，现代听力康复涵盖许多学科的内容，涵盖听觉医学、流行病学、健康心理学、康复医学、教育学以及社会心理学的领域[23]，在今后研究工作中进一步关注术后患儿脑功能改变情况，并进行术前术后对比，来评估患儿脑功能恢复情况。

3.3 总结

利用ALFF方法对于双侧重度感音神经性耳聋患儿进行静息态功能磁共振研究显示，出现左、右额中上回ALFF增加；而右后扣带回、右中央旁回ALFF减低；并且病例组左、右额中上回、右后扣带回、右中央旁回ALFF值与ABR无明显相关性，均提示了在听觉损失后出现了新的代偿性功能改变及相应脑区功能重组改变。本研究也存在一些不足，病例数较少，静息态可控性有待提高，患儿年龄偏小，未进行年龄段分组分析等，在今后研究工作中要加强这些方面，还要进行人工耳蜗植入后相关量表随访，并进行术前术后相关分析。