PSMA小分子抑制剂在前列腺癌PET/CT成像中的应用

顾莹莹 曹慧晓 唐立钧*

前列腺癌（prostate cancer,PCa）是男性最常见的恶性肿瘤。近年来我国PCa发病率呈持续上升趋势，对PCa进行早期诊断、分期、再分期及疗效评估是提高PCa病人预后的关键[1]。传统的PCa影像诊断方法包括CT、MRI、骨显像等，但这些成像方式存在局限性，如CT及MRI对PCa转移性淋巴结的检测主要通过其形态及大小进行判断，检测准确性低[2]；骨显像无法鉴别PCa骨转移和骨退行性改变及炎症，均表现为放射性浓聚灶，假阳性高[3]。PET/CT检查可全面评估PCa的局部复发及远处转移，但常用的葡萄糖代谢显像缺乏特异性，而前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen,PSMA）作为一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，在几乎所有的PCa细胞中都有表达，尤其在低分化、转移和激素抵抗性PCa中表达上调；同时，PSMA的生理性表达低，仅分布于少数器官中，具有较高的特异性[4]。目前以PSMA为靶点的药物研发已成为PCa显像研究的关键。

1 PSMA

PSMA也称为叶酸水解酶Ⅰ和谷氨酸羧肽酶Ⅱ，由750个氨基酸残基构成，包括3个部分：胞外段 （707个氨基酸残基）、跨膜段 （24个氨基酸残基）、胞内段（19个氨基酸残基），其中胞外段具有叶酸水解酶及谷氨酸酶活性[5]。PSMA配体包括放射性示踪剂标记的单克隆抗体、寡核苷酸及寡肽类似物、小分子抑制剂。单克隆抗体分子质量大、肿瘤组织渗透性差、摄取较低，因此不利于诊断显像；寡核苷酸及寡肽类物质对温度和酸碱变化敏感，放射性核素标记技术困难，限制了应用[6]；而PSMA小分子抑制剂能够克服前述配体的缺点，不仅在肿瘤组织中摄取高，而且背景组织摄取低，有利于PCa显像。PSMA小分子抑制剂含有锌离子结合结构 （如脲基类、磷酸基类、巯基类等），可与PSMA的双核锌活性位点相互作用，是谷氨酸羧肽酶水解活性所必需的[7]。PSMA作为PCa细胞的生物标志物，其表达水平比在肾、小肠或大脑中的生理表达水平高1000倍，与肿瘤的侵袭性密切相关，在转移性及激素抵抗性PCa中表达明显上调，因而具有较高的特异性，目前已研制出多种PSMA靶向的小分子抑制剂。

2 PSMA小分子抑制剂

PSMA小分子抑制剂可采用放射性核素18F及68Ga标记来进行显像，包括68Ga-PSMA-11、68Ga-PSMA-I＆T、68Ga-PSMA-617、18F-DCFBC、18FDCFPyL、18F-PSMA-1007及新示踪剂18F-JKPSMA-7，其中68Ga-PSMA-11和18F-DCFPyL应用最广。

2.168Ga标记的小分子抑制剂

2.1.168Ga-PSMA-1168Ga-PSMA-11亦称为68Ga-DKFZ-PSMA-11或68Ga-PSMA-HBED-CC，是以脲基为基础的小分子抑制剂，其药效基团Gluurea-Lys可与68Ga标记的螯合剂HBED-CC高效结合，室温下即可与PSMA-11快速反应并稳定存在，标记技术简单，标记放化产率大于99%，比活度500～1 000 GBq/μmol[8]。68Ga-PSMA-11 是目前最为成熟的小分子抑制剂，常用于新示踪剂的研发对照。对于无回旋加速器的医疗机构，可通过购买68Ge/68Ga发生器生产68Ga，且标记技术简单，性价比高。

PCa病人一般在注射68Ga-PSMA-11后1 h进行PET/CT成像，不同PSA水平的PCa病人检出率不同（PSA≥2 ng/mL，96.8%；1≤PSA＜2 ng/mL,93.0%；0.5≤PSA≤1 ng/mL，72.7%；0.2≤PSA＜0.5 ng/mL，57.9%）；为提高肿瘤与背景摄取的比值（tumor to background ratio,TBR）和对低PSA水平生化复发病灶的检出率，可在注射示踪剂3 h后进行延迟显像[9-10]。当68Ga-PSMA-11显像用于PCa再分期时，其阳性率取决于生化复发病人的血清PSA水平，即使病人PSA水平较低（＜0．2 ng/mL）也具有较高的检测效能[11]。在挽救性治疗阶段，68Ga-PSMA-11显像对早期生化复发病人的放疗计划有指导意义[12]。总之，68Ga-PSMA-11 PET/CT成像有助于原发肿瘤分期、生化复发灶检测、转移癌再分期、疗效评估及治疗指导[13]。

2.1.268Ga-PSMA-I＆T 研究[14]发现螯合剂HBED-CC对68Ga的选择性高，不能与177Lu、90Y、225Ac等螯合形成稳定的治疗药物；而以DOTAGE为螯合剂的小分子抑制剂PSMA-I＆T，既能与177Lu等螯合用于治疗，也能与68Ga螯合用于显像，真正实现了诊疗一体化[15]。

68Ga-PSMA-I＆T显像对初诊PCa病人具有较高的特异性，但敏感性低于68Ga-PSMA-11，这可能与配体对PSMA受体的生化亲和力弱有关。McCarthy等[16]对19例PCa病人分别进行68Ga-PSMA-11及68Ga-PSMA-I＆T显像，前者共检出47个病灶，其中2枚直径＜4 mm的淋巴结在68Ga-PSMA-I＆T显像中未检出。由于68Ga-PSMA-I＆T显像的病灶摄取峰值较低，骨髓及血池摄取较高，所以其TBR低于68Ga-PSMA-11显像。文献[17]报道当PSA＜0.2 ng/mL时，68Ga-PSMA-I＆T对病灶的检出率最低（7/16例，43.8%)，PSA＞3.5 ng/mL 时病变检出率最高（33/33例，100%)，且Gleason评分越高则病灶检出率越高。也有研究[18]表明排尿后延迟显像可提高盆腔病灶的检出率。总之，68Ga-PSMA-I＆T的诊断效能低于68Ga-PSMA-11，后者更适用于诊断性显像；而对于晚期转移性PCa病人，68Ga-PSMA-I＆T可实现诊疗一体化。

2.1.368Ga-PSMA-617 Benesova等[19]研发了一种含萘基的DOTA偶联的PSMA抑制剂68Ga-PSMA-617，其放化产率超过97%，与 PSMA-I＆T相似，可与177Lu螯合用于治疗；但PSMA-617在小鼠肾脏中的摄取明显降低，在相同治疗剂量下，PSMA-617的肾脏毒性更低。

相较于68Ga-PSMA-11，68Ga-PSMA-617 对PSMA具有更高的亲和力，并能被高效内化，提高了肿瘤靶向性。此外，68Ga-PSMA-617肾脏摄取低，这与其肾脏吸收相对较低且被快速清除有关。比较68Ga-PSMA-617和68Ga-PSMA-11在注射1 h和3 h后的显像效果发现，虽然68Ga-PSMA-617在注射3 h后病灶的放射性摄取最大值及对比度增加，但在1 h后显像却有6个病灶未检出，而注射68Ga-PSMA-11前后病灶检出率一致[20]。鉴于68Ga-PSMA-617药物代谢动力学相对较慢，在3 h后显像更佳，但耗时较长，因此不常用于诊断性显像。目前临床主要采用177Lu-PSMA-617进行放射性核素治疗，68Ga-PSMA-11进行诊断性显像。虽然在治疗和诊断中使用相同底物可以提高治疗反应评估的准确性，但是由于68Ga-PSMA-11制备及标记技术相对简单，临床研究依然用68Ga-PSMA-11显像对177Lu-PSMA-617治疗PCa的疗效进行评估。

2.218F标记小分子抑制剂

2.2.118F-DCFBC18F-DCFBC是第一代18F标记的脲基类PSMA小分子抑制剂，与放射性核素标记的抗体相比，它具有高效的肿瘤穿透率和快速的血池清除率，提高了TBR。Turkbey等[21]研究显示18FDCFBC较多参数MRI具有更高的阳性预测值，但对部分病灶检出的敏感性较低；与代谢类示踪剂相比，18F-DCFBC不但能鉴别良性前列腺增生与PCa，且病灶放射性摄取值与Gleason分级呈中度相关；但与其他小分子抑制剂相比，18F-DCFBC对邻近大血管的后腹膜腔及盆腔淋巴结检测敏感性较低，对硬化性骨病变的检测敏感性也不如传统影像学方法，对肝内转移灶的显示欠佳，因此临床应用受限[22]。

2.2.218F-DCFPyL 为了改善18F-DCFBC的药物代谢动力学，Chen等[23]合成了第二代18F标记的脲基类PSMA小分子抑制剂18F-DCFPyL，亲和力较18FDCFBC提高了5倍，肿瘤摄取增多，血浆清除加快，提高了TBR，其放化产率为36%～53%，比活度为340～480 Ci/mmol。随着标记工艺的进步，后续有研究采用二步法及一步法进行标记，一步法自动化合成过程约21 min，放化产率为 25%±9%[24]。18FDCFPyL的体内分布与68Ga-PSMA-11相似，亦通过肾脏清除，因而泌尿系统摄取高，容易干扰邻近病灶的检出，但与68Ga相比，18F较长的物理半衰期允许其进行延迟成像，通过排空膀胱减少尿路的放射性摄取，从而能够降低干扰[25]。

18F-DCFPyL的临床应用与68Ga-PSMA-11相似，但是在复发PCa病人中，18F-DCFPyL PET/CT检测前列腺小病灶的敏感度更高，尤其当PSA水平为0.5～3.5 ng/mL时，18F-DCFPyL 敏感度为 88%，而68Ga-PSMA-11仅为66%[26]。Mena等[27]研究表明在PSA＜0.5 ng/mL的病人中，18F-DCFPyL PET/CT检测生化复发的阳性率约50%[A4]。

总之，尽管68Ga标记放化产率较高，但是对于有回旋加速器的医疗机构，由于18F易于生产且半衰期长、分辨率高、影像质量更好，且对PSA水平低的病灶检出率更高，故仍然推荐采用18F标记。

2.2.318F-PSMA-1007 Giesel等[28]基于 PSMA-617的结构研制出18F-PSMA-1007。Cardinale等[14]通过两步法合成的放化产率5%～10%，产量为300～2 200 MBq。与其他PSMA小分子抑制剂不同，18FPSMA-1007主要通过肝脏代谢，在注射的前2 h内，只有1.2%的18F-PSMA-1007活性随尿液排出[29]，有利于输尿管及膀胱附近的生化复发灶的检出。

18F-PSMA-1007显像时骨髓的非特异性摄取较多，但经CT及MRI证实无明显异常形态学改变，因此其对骨病变的诊断效能相对较低[30]。研究[31]表明18F-PSMA-1007及18F-DCFPyL显像检出的病灶数目相同，且在原发灶、转移淋巴结及骨转移病灶中的放射性摄取最大值差异无统计学意义，但18FDCFPyL因肝脏低摄取而有助于罕见的PCa肝转移病灶的检测。

Kuten等[32]比较了18F-PSMA-1007与68Ga-PSMA-11 PET/CT成像对初诊中高危PCa病人的诊断准确性，两者均可检出所有前列腺内明显摄取的病灶，但18F-PSMA-1007可以额外检出4个中度摄取病灶，其中3个病灶经组织病理学证实为Gleason评分3级的PCa，由此可见18F-PSMA-1007的诊断效能优于68Ga-PSMA-11；但由于18F正电子能量低于68Ga，18F-PSMA-1007显像表现出较高的空间分辨力，因此非肿瘤性摄取较多，如神经节、良性淋巴结及骨病变。

综上，18F-PSMA-1007非泌尿系统代谢有助于盆腔复发灶的检测，但对于非肿瘤性摄取需结合CT及MRI提供的解剖信息进行综合判断。

2.2.418F-JK-PSMA-7 为了提高对低PSA水平PCa病人的检出率，Zlatopolskiy等[33]研制出成像性能好、特异性高的18F-JK-PSMA-7，相较于18FDCFPyL，新示踪剂特异性细胞摄取增加。此外，采用多种示踪剂进行小鼠成像时发现，18F-JK-PSMA-7的TBR最高，18F-DCFPyL和18F-PSMA-1007次之，68Ga-PSMA-11最低；18F-JK-PSMA-7和18F-PSMA-1007的影像锐度明显高于18F-DCFPyL和68Ga-PSMA-11，对病灶边缘的显示更好，而4种示踪剂的影像分辨率相似。

Dietlein等[34]进一步评估了18F-JK-PSMA-7 PET/CT成像在PCa病人中的临床应用价值，所有68Ga-PSMA-11明确显示阳性的病灶也可通过18FJK-PSMA-7显像检测到，且后者额外发现了4例病人的可疑PSMA阳性病灶；在生化复发病人中，该新示踪剂检测PSMA阳性病灶的能力为84.8%；在前列腺切除术后PSA分级检出率分别为PSA＜0.5 ng/mL，54.5%；0.5≤PSA≤2 ng/mL，87.5%；PSA＞2 ng/mL，90.9%。而68Ga-PSMA-11对 PSA＜0.5 ng/mL的生化复发病灶检出率为11%，18F-DCFPyL检出率则为13%[26]。因此，18F-JK-PSMA-7提高了对低PSA水平生化复发病人检出率，有望成为高质量显示PSMA阳性小病灶的首选方式。

3 小结

PSMA PET/CT作为PCa特异性成像方式，有利于初诊PCa分期、治疗方案选择、指导靶向活检及疗效评估。不同小分子抑制剂各具特色，可根据病人需求选择不同显像剂。68Ga-PSMA-11目前是评估PCa最常用的PSMA小分子抑制剂；而对邻近泌尿系统病灶的检测，优选经肝胆途径代谢的18FPSMA-1007；对于低PSA水平生化复发的病人推荐使用18F-DCFPyL进行显像；对于18F-JK-PSMA-7的研究目前较少，但所获得的影像质量及对病灶检测的敏感性目前都显示优于大部分示踪剂，今后可进一步研究证实。目前各种显像剂之间的直接对比研究相对较少，未来可进行更多前瞻性的研究。