白内障术后人工晶状体眼黄斑囊样水肿的研究进展

施毓琳，徐国兴

0引言

由于我国人口众多，人口老龄化将呈现加速发展趋势，预计到2030年我国将成为全球人口老龄化程度最高的国家，因此年龄相关性白内障人数也将明显上升[1]。白内障手术的首要目标是恢复视力，然而部分患者术后的视力恢复仍不尽人意，除了术前自身伴有眼底病变因素，术后出现的黄斑部病变可能是造成低视力的常见原因之一。光学相干断层成像(optical coherence tomography, OCT)作为一种非侵入性、高分辨率、可重复性强的生物组织断层成像技术，是诊断这类疾病的直接可靠的检查手段[2]。本文就白内障术后人工晶状体眼黄斑囊样水肿(pseudophakic cystoid macular edema，PCME)的研究进展作一综述，进一步探讨其发病机制、观察病情转归，这对将来指导临床治疗和判断预后均有重要意义。

1 PCME的定义

由于黄斑区外丛状层的Henle纤维呈放射状排列，将积液分隔成多个小的液腔，从而形成特征性的多囊形态，称之黄斑囊样水肿(cystoid macular edema，CME)[3]。CME是很多眼底病在黄斑区的一种病理改变，常见于糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)、视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)、玻璃体黄斑牵拉综合征、眼外伤、内眼手术后等，可引起视网膜纤维化、继发性黄斑裂孔、光感受器细胞凋亡，最终视力丧失等严重后果。

PCME也称为Irvine-Gass综合征，是白内障术后最常见的并发症之一,主要表现为术后视力下降、视物变形、中心暗点等视功能障碍，是白内障术后最不具有预测性的并发症之一，大多发生于术后第1a内，最常见于术后3mo内。尽管PCME是自限性疾病，多数患者预后较佳(高达80%)，在术后3～12mo内可完全恢复视功能[4]。但在某些情况下，即使经过积极治疗，也难以消除黄斑水肿，进而造成持续的视力损害。

迄今为止国际上尚未形成CME的统一诊断标准，由于各学者采用的PCME定义不尽相同，直接影响统计发生率的准确性，故根据现有文献报道，PCME发病率波动范围常较大[5]。在早前，PCME分为血管造影型(病变在荧光素眼底血管造影可见)、临床显著型(伴有明显视力下降)以及急性型(术后6mo内)、慢性型(术后6mo以上)。随着OCT技术的广泛应用，PCME检出率增多。根据不同诊断标准、不同的检查技术、临床表现，PCME发病率为0.2%～20%[6-7]。目前国际上最被认可的标准是术后黄斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)大于350μm，且术后4wk发现视网膜内囊肿形成，被确诊为PCME[8]。

2 PCME的辅助检查

2.1 FFA作为PCME诊断的金标准，FFA通过荧光素辨认血管渗漏的解剖位置，渗漏形态，动态展现活体视网膜循环状态,从而对病情进行定性评估。

血管造影型CME是基于FFA，造影早期显示中心凹旁明显扩张和点状渗漏的毛细血管，渗漏逐渐增强，造影晚期可见囊腔内荧光素大量聚积，黄斑区呈现典型花瓣状外观[9]。但FFA在积液较少的情况下并不敏感，不易早期观察到CME产生的微小病变，且FFA操作复杂、有创性，对受检者的耐受性、全身情况要求较高，因而无法成为白内障术前的常规检查。

2.2 OCTOCT作为一种非侵入性的横断面成像技术，可重复性强，无检查禁忌证。新一代频域OCT (spectral-domain OCT，SD-OCT)拥有更快地速度准确测量CMT、更高地分辨率清晰显示视网膜层次和正常解剖结构的微小改变[10]，尤其是玻璃体视网膜交界面的异常，例如玻璃体黄斑牵拉、视网膜前膜等，有利于PCME与其它黄斑病变鉴别诊断。此外，SD-OCT能进行三维立体测量，定量分析黄斑区视网膜各层厚度及中心凹容积，更早期、准确地了解黄斑部功能改变。Kusbeci等[11]指出白内障术后平均CMT较术前增加3个标准偏差可诊断为OCT型CME。

2.3 OCT血管成像技术OCT血管成像技术(OCT angiography，OCTA)运用分频幅去相关血管成像(split-spectrum amplitude-decorrelation angiography，SSADA)分层扫描，以冠状面(en face)的形式逐层呈现浅层毛细血管丛(superficial capillary plexus，SCP)、深层毛细血管丛的影像(deep capillary plexus，DCP)。加上SSADA算法，获得血流的信号，从而达到无需注射造影剂即能量化血流密度[12]。

Serra等[9]研究表明在SCP、DCP图像，PCME表现为具有特征性的缺乏血流灌注的圆形暗区，这些缺乏血流信号的区域与OCTA en face上囊样病变相对应，并且PCME患者在SCP、DCP的血流密度均明显低于健康人群。Lee等[13]研究发现DCP图像与治疗反应性之间具有明显相关性。对治疗无明显反应的患者与反应良好的患者相比，DCP图像表现为血流密度更低、微血管瘤数量更多、中心凹无血管区扩大。因此DCP的完整性可能是治疗效果的预测因素之一。

3 PCME的发病机制

视网膜微环境的改变被认为是促发PCME的主要病理生理基础。有相关研究表明PCME发病机制可能与炎症反应、玻璃体黄斑牵引、视网膜光损伤及手术方式等因素有关。(1)前房手术操作相关的物理刺激可能引起花生四烯酸从虹膜、睫状体释放，产生的前列腺素(prostaglandins，PGs)是眼部强烈的致炎因子，能够使中心凹周围毛细血管扩张、通透性增加，导致细胞外液在视网膜Henle纤维与内核层异常积聚。(2)白内障手术引起的玻璃体改变，例如玻璃体脱离、玻璃体嵌顿，可能直接导致黄斑区的牵引，从而形成CME。玻璃体后表面和黄斑区域的玻璃体连接线的存在支持了这一理论[14]。此外，由于去除了具有天然滤光作用的晶状体，植入普通人工晶状体后光通量较前明显增加，致使大量短波长可见光作用于视网膜，造成潜在光毒性作用[15]，术后可出现红视、紫视症及PCME等黄斑病变。

4 PCME的危险因素

很多全身疾病、眼部疾病以及手术相关并发症均可以增加PCME的风险，包括糖尿病、早先存在的黄斑前膜、葡萄膜炎、RVO、后囊膜破裂、视网膜脱离术后等[16]，共同特点是具有病理性血管解剖基础和对炎症高反应性，手术创伤会加重血管炎症反应，其中糖尿病是最常见的危险因素。

刘萱等[17]报道糖尿病患者术前HbA1c水平越高，则术后CMT越大，更容易出现黄斑水肿，影响视力恢复。Kwon等[18]报道18%伴有不同程度DR患者在白内障术后发生超过30%黄斑中心凹分区厚度的增加，且厚度与DR严重程度密切相关。Chu等[16]报道白内障术后CMT增加的危险因素可能取决于DR严重程度以及术前已存在的糖尿病性黄斑水肿。

糖尿病性CME常趋于加重进展，一般伴有其特征性眼底改变，如微血管瘤、棉绒斑等，在FFA视乳头渗漏相对少见，而PCME大多是自限性，趋于好转，常伴有视乳头的渗漏，而无微血管瘤、棉绒斑等改变。由于糖尿病进展致CME与PCME鉴别较困难，尤其是对早期糖尿病患者而言，研究糖尿病患者术后黄斑水肿仍具有挑战性，有待进一步探讨。

5 PCME的治疗

PCME有一定自限性，50%～75%患者6mo内吸收，90%患者在2a内吸收，仅2%患者无法自愈[19]。因此有学者提出白内障术后数月发生的CME最好是观察，等待自行吸收。然而也有学者认为，倘若等待6mo～2a黄斑水肿才吸收，即使黄斑区形态学得到恢复，视网膜光感受器及RPE细胞也难以恢复正常了，出现视力永久性损害，故提倡早期治疗。由于PCME病因尚不明确，如何选择最佳治疗方案成为临床眼科关注的重要问题。

5.1药物治疗

5.1.1糖皮质激素目前治疗PCME应用最多的糖皮质激素是曲安奈德(triamcinolone acetonide, TA)。作为一种人工合成的长效糖皮质激素，TA的主要治疗机制为抑制花生四烯酸的合成途径从而减少PGs释放，达到抗炎、降低血管通透性，稳定视网膜屏障等功能。

地塞米松的抗炎活性是TA的6倍。地塞米松缓释植入剂(商品名Ozurdex)是近年针对RVO继发黄斑水肿治疗探索的热点，Ozurdex作为新型生物可降解激素缓释剂，可保持地塞米松有效药物浓度长达6mo，充分延长了给药间隔[20]。已有多个临床试验展现出Ozurdex治疗各类视网膜疾病导致黄斑水肿的有效性，如DR、葡萄膜炎和PCME。Ozurdex的Ⅱ期研究进行了包括PCME患者和葡萄膜炎患者的亚组分析，在90d的随访中，报告了Ozurdex治疗组中53.8%患者至少获得15个ETDRS字母的视觉增益[21]。Ozurdex最常见的不良反应为眼压升高，通常运用局部降眼压药即可控制。目前尚缺乏Ozurdex与TA、抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物长期的横向对比性研究，仍需要大量大规模临床试验来进一步评估Ozurdex的长期疗效及安全性。

5.1.2非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)的作用机制是阻止花生四烯酸生成PGs，从而避免炎症介质在眼部扩散，稳定了血-视网膜屏障，其副作用包括眼部持久烧灼感、刺痛感，结膜充血，严重者可有毒性角膜炎和角膜溶解，停药后往往可自行缓解。NSAIDs在白内障术前及术后均有广泛的应用，主要表现在预防和治疗PCME两个方面。术前常规应用NSAIDs，术中即可达到有效的药物浓度，阻止术中PGs的生成，加强组织细胞的稳定及术中维持瞳孔扩大，术后继续使用可持续抑制由PGs介导的炎症反应，并且缓解术后疼痛感[22]。

Meta分析[23]报道，白内障术前、术后使用NSAIDs的治疗组与未使用NSAIDs的对照组相比，前者可显著降低PCME发生率(P<0.01)。然而，Kim等[24]提出，与安慰剂、单纯应用糖皮质激素相比，尽管联合应用NSAIDs在短期内(<3mo)对减轻基于OCT和血管造影型CME以及加快术后视力恢复均具有明确的疗效，目前尚缺乏Ⅰ级证据支持预防性应用NSAIDs对术后视力恢复的长期(>3mo)益处。

5.1.3抗VEGF药物VEGF主要作用是促进血管内皮生长并增加血管渗透性的蛋白质产生，参与炎性黄斑水肿的形成过程。多个回顾性研究已表明抗VEGF药物对治疗难治性PCME的安全性及有效性[14]。玻璃体腔注射抗VEGF药物，如康柏西普、雷珠单抗等，能直接抑制玻璃体内VEGF的表达及活性，减少眼部新生血管的生成，甚至促进已经增殖的新生血管消退，降低血管通透性，减少渗漏，从而达到减轻眼内炎症反应和促进黄斑水肿消退的目的，其最大的风险就是与注射相关的并发症，如眼内炎、高眼压等。

鲁铭等[25]研究康柏西普对白内障术后3mo仍持续黄斑水肿的治疗效果，发现玻璃体腔注射康柏西普治疗1、3、6mo后，治疗组BCVA和CMT的改善程度均明显优于对照组(P<0.05)，治疗组注射次数为2.64±0.9次。抗VEGF药物是近年来新兴药物，在眼科具有划时代的意义，虽然初始持续强化、后续定期按需治疗的注射方案给眼底微血管病患带来复明的希望，但费用昂贵且需反复注射给家庭带来极大的经济负担。

5.2激光治疗光凝术治疗黄斑水肿的方法主要有两种，即局灶性光凝、格栅样光凝。前者适用于渗漏的异常微血管引起的局限性黄斑水肿，后者针对于无明显渗漏灶的弥漫性黄斑水肿。光凝术治疗PCME的主要机制包括：(1)通过热效应使RPE细胞凝固、坏死，同时刺激新的、有活力的RPE细胞及血管内皮增殖、修复，重建血-视网膜外屏障，增强其液泵转运功能。(2)对邻近代谢旺盛的光感受器复合体也存在直接损害作用，代之以耗氧量少的胶原瘢痕组织，减少视网膜外层氧耗，同时光凝产生的瘢痕能够加强水肿的视网膜与脉络膜之间黏连，既可降低视网膜厚度也有利于氧通过脉络膜毛细血管向视网膜内层渗透，改善视网膜内层缺氧状态。(3)封闭毛细血管渗漏点以及闭塞区以降低血管通透性、减少VEGF形成，促进已有的新生血管消退，从而减轻黄斑水肿[26]。

Ozgur等[27]纳入36例41眼伴有临床意义CME的糖尿病患者行白内障手术，对术中玻璃体腔注射TA联合术后第4wk黄斑区格栅样光凝治疗与单独术中玻璃体腔注射TA治疗PCME的效果进行了对比，随访期间两组术后BCVA较术前均明显提高(P<0.01)，术后第6mo，联合治疗组的BCVA较单独治疗组提高(P<0.01)，另外，CMT明显低于单独治疗组(P<0.01)。联合治疗有利于BCVA的改善和CMT的降低。

光凝术是破坏性操作，因此治疗后视力通常不提高，可伴有轻微下降、夜盲、视野缩小等不良反应，但是其治疗目的是防止视力进行性丧失，光凝后视网膜病变得到控制，视力有可能不再下降，即间接保存了视力。

5.3手术治疗治疗PCME的手术主要是玻璃体切除术(pars plana vitrectomy，PPV)或联合内界膜和/或黄斑前膜剥除术。PPV已广泛应用于糖尿病性黄斑水肿，或治疗难治性黄斑水肿的最后手段，普遍认为玻璃体的去除，既可以减轻临床和亚临床黄斑部视网膜的机械性牵引，也清除了玻璃体腔内存在的一些影响毛细血管通透性增加的炎症因子，另一方面，剥除内界膜和/或黄斑前膜后，有助于改善视网膜内层的氧合，而含氧量增加时血管会收缩，从而减少血管渗漏，同时该膜样结构的去除利于玻璃体腔内药物的吸收，快速发挥疗效[28]。

目前尚不认为外科手术是PCME的一线治疗。但对于一些顽固性黄斑水肿经药物治疗反应不佳超过1a，亦或是伴有玻璃体视网膜界面异常的病患，PPV可能是一种治疗选择[14]。

6小结

白内障手术从复明手术过渡到屈光性白内障手术是历史进展的必然。PCME是影响白内障患者术后视力恢复的主要并发症之一，如何有效预防、快速检查并且安全治疗PCME成为眼科医生研究的热点。鉴于PCME有自发缓解的趋势，部分症状较轻的患者往往不需要治疗就能自愈，因此在临床诊疗过程中应综合分析，选择个体化治疗方案，运用有效的方法在恰当的时机进行干预，才能使患者在术后获得满意的最佳矫正视力。