促炎细胞因子在特发性视神经炎发病机制中的作用

訾迎新，金 明

0引言

视神经炎(optic neuritis, ON)是指累及视神经的各种炎性脱髓鞘性疾病，是青中年人群中最常见的致盲性视神经病变[1]。目前国际上以病因作为通用的临床分型标准，根据我国2014年ON诊断和治疗专家共识，ON包括特发性ON(idiopathic optic neuritis, ION)、感染性和感染相关性ON、自身免疫性视神经病和其他无法归类的ON[2]。流行病学调查结果显示[3]，ON的年发病率为0.56/10万～5.15/10万。ION是视神经的特发性炎性反应疾病，其发病与中枢神经系统疾病密切相关，由三型构成，分别是特发性脱髓鞘性视神经炎(idiopathic demyelinating optic neuritis, IDON)即经典多发性硬化相关性视神经炎(multiple sclerosis related optic neuritis, MS-ON)、视神经脊髓炎相关性视神经炎(neuromyelitis optica related optic neuritis, NMO-ON)和其他中枢神经系统脱髓鞘疾病相关性ON[2]。ION是神经眼科领域的疑难性疾病，具有视功能损害重、恢复差的特点[4]。其发病机制复杂，自身免疫和炎症反应均参与ION的发生[5]。细胞因子(cytokine)是由细胞分泌的具有多源性、多效性的小分子量蛋白或糖蛋白的统称，促炎细胞因子(proinflammatory cytokines)是能引起组织和细胞损伤而导致炎症的因子，如白细胞介素(interleukin, IL)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、干扰素(interferon)等，在炎症反应中起关键作用[6]，本文通过查阅国内外文献，就促炎细胞因子在ION发病机制中的作用最新研究进行综述。

1 ION发病机制

ION是由免疫、炎症等介导的一系列复杂的病理生理学过程，近年来对ION发病机制的研究深入到细胞和分子水平[7]。细胞因子作为一种调节因子，是宿主对感染、免疫、炎症、创伤等反应产生的一种小的、非结构性蛋白质，通过不同的信号通路调节炎症和免疫反应[8]。细胞因子通过与相应受体结合，诱导受体亚单位形成二聚体或三聚体，激活酪氨酸激酶，启动PI-3激酶途径、MAP激酶途径、STAT途径、死亡信号转导途径等不同的信号转导途径，诱导细胞核内信号转录因子与特异性基因序列结合，调节基因转录，合成相应的效应分子，最终引起细胞应答，进而呈现广泛的生物学效应[9]。一些细胞因子如IL-1、IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18，粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等，主要由炎症细胞如T、B淋巴细胞产生，同时可以促进炎症细胞发挥作用，这些细胞因子即促炎细胞因子，也称为前炎性细胞因子，可激活适应性免疫反应，造成组织和细胞的损伤，是导致自身免疫疾病发生的关键环节[10]。T淋巴细胞向致炎性的辅助性T细胞1(helper T cell 1，Th1)分化，Th1和Th2细胞平衡失调时，影响炎性细胞因子和化学因子的释放。ION发病机制尚未完全阐明，其中促炎细胞因子与抗炎因子失衡，即CD4+T细胞Th1和Th2亚类分泌因子的平衡失调是一个较为重要的发病机制。Th1细胞主要分泌IFN、IL-2、IL-12和TNF等细胞因子，参与细胞免疫，介导与细胞毒和迟发型超敏反应有关的应答；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和 IL-10等细胞因子，辅助体液免疫应答，刺激B细胞增殖并产生抗体。免疫细胞和免疫分子构成免疫调节网络，通过调节机体免疫平衡参与ION的发病[11]。

2白细胞介素

白细胞介素(interleukin, IL) 简称白介素，是一类非常重要的细胞因子家族，其已知成员达38个，在传递信息、激活与调节免疫细胞、介导T、B淋巴细胞活化、增殖与分化等方面起着重要作用[12]。IL-1是最常见、作用最强的炎症因子之一，其中IL-1β是IL-1的主要分泌形式，主要由单核—巨噬细胞合成与分泌，在炎症和自身免疫性疾病的发生和发展过程中发挥着广泛的生物学效应[13]。生理条件下，IL-1β基本不表达，但在病理条件下，炎性信号传导合成非活化状态的pro-IL-1β，由半胱氨酸天冬氨酸酶(caspase-1)活化剪切，分泌IL-1β至细胞外，诱发炎性级联反应，IL-1β表达量增加[14]。IL-1β能诱导血管内皮细胞黏附分子的表达，增强巨噬细胞、粒细胞的活性，提高单核—巨噬细胞等APC的抗原递呈能力，刺激T、B淋巴细胞对抗原、丝裂原刺激的反应，启动炎症反应的发生，增加炎症介质释放[15]，激发补体依赖的细胞毒作用，破坏血-脑屏障(blood-brain barrier, BBB)，引起视神经髓鞘的脱失[16]。

IL-2能促进免疫细胞的定向分化，维持调节性T细胞(regulatory T cell, Tregs)和效应性T细胞(effector T cell, Teffs)之间的稳态，介导免疫耐受，在维持机体免疫平衡中起关键作用[17]。Tregs是近年来发现的T细胞亚型，能表达CD4+、CD25+以及转录因子Foxp3，参与负向免疫调节[18]。研究发现IL-2除能促进Teffs的增殖和分化[19]，越来越多学者关注其在活化和扩增Tregs细胞，维持细胞稳态方面的关键性作用[20]，不同浓度IL-2与其靶细胞表面不同的IL-2受体相结合，发挥双向免疫调节作用[21]，这也为包括ION在内的自身免疫性疾病的诊治提供新的思路[22]。

IL-6可由IL-1、TNF-α等细胞因子诱导合成及分泌，IL-6因子能活化机体B细胞，促进B细胞分泌抗体增殖，诱导IL-2和IL-2受体的表达，产生免疫球蛋白，同时可促进单核细胞及细胞毒性淋巴细胞的分化，诱导神经元的分化，抑制细胞凋亡，协同IL-1促进T细胞增殖起效应，参与炎性反应[23]。IL-6和其受体形成IL-6/IL-6R/gp130复合体，通过跨信号转导途径激活STAT3，促进星形胶质细胞应答，小胶质细胞的增生还需要经典信号转导作用，IL-6参与介导ION的免疫炎性反应[24]。

IL-8是CXC趋化因子家族中由上皮细胞和单核—巨噬细胞等产生的一种重要的炎性介质，作为促炎细胞因子在炎症反应过程中起着重要作用可能作为ION诊断的一个潜在的生物标记物[25]。IL-8正常情况下人体内含量很少，但在病理条件下，IL-8主要介导以中性粒浸润为主的炎症，使血管通透性增加，改变中性粒细胞表面CD11/CD18黏附分子的表达，中性粒细胞产生呼吸爆发，释放溶酶体酶和氧自由基，在短时间内快速升高[26]。

3干扰素

干扰素(interferon, IFN)是由Th1细胞分泌的一种特征性多功能促炎细胞因子[27]，在多发性硬化(multiple sclerosis, MS)和动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)中起重要作用[28]。Evangelista等[29]报道在EAE发病初期即能表达少量IFN-γ，随着疾病的进展逐渐达峰，而当EAE缓解时表达下调；有学者发现IFN的水平与EAE的病情轻重相关[30]；实验表明[30]，EAE大鼠脊髓IFN-γ的阳性表达量与疾病的活动性呈正相关。这一现象可能是由于IFN-γ激活单核细胞，诱导抗原在APC的表达，促使黏附分子在血管内皮细胞表达，CD4+T细胞与血管内皮细胞结合，BBB遭到破坏，促炎因子及其他有害因子引起中枢神经系统脱髓鞘[31]。同时，IFN-γ能诱导胶质细胞和巨噬细胞产生过多的iNOS诱导MS急性发病[32]。完整的BBB能阻碍自身反应性T细胞进入神经组织内，发挥抑炎作用。但是，IFN-γ对BBB的确切调节作用并未完全阐明[32]。研究发现IFN-γ能上调脑内皮细胞上的紧密连接蛋白闭锁小带蛋白-1(ZO-1)和闭锁蛋白(OCLN)，并促进封闭蛋白-5(claudin-5)向其膜表面分布，促进Th0细胞向Th1细胞转化，增强Th1细胞免疫功能，抑制Th2细胞的分化和功能，IFN-γ的升高是促进EAE的发生发展的关键致病因子之一[33]。

4肿瘤坏死因子

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)是一种多肽类促炎细胞因子，参与免疫应答过程，自身免疫性疾病常常存在基因易感性，其基因调节区域的基因多态性可以影响TNF-α的分泌，在ION的发病机制中有重要作用[34]。TNF-α、LT-α、LT-β共同构成TNFs，LT与TNF-α能作用于同种受体，基因学功能方面具有相关性，但来源不同，LT主要由淋巴细胞产生，TNF-α主要由单核(MC)/巨噬细胞(marophage, M)产生，同时也可由Th1细胞和B细胞产生[35]。TNF-α是信号肽家族的成员，通过与靶细胞膜上的肿瘤坏死因子受体1(tumor necrosis factor receptor 1, TNFR1)相互作用而发挥其生物学功能。TNF-α通过诱导主要组织相容性抗原复合物类抗原(MHC-I类Ag)的表达，促进IFN-γ对MHC-II类的诱导，引起星形细胞增殖，髓鞘及少突胶质细胞受到破坏[36]。TNF-α能直接破坏髓鞘，动物实验证实随着时间延长、剂量增加，破坏作用更显著[37]。病灶中的巨噬细胞和小胶质细胞是TNF-α的主要来源，病情越严重，TNF-α表达越多[38]。LT-α即TNF-α，主要由淋巴细胞产生，CD3+细胞和小胶质细胞主要在中枢神经系统中发挥作用，产生LT-α[39]。LT-α对小胶质细胞的损害作用强于TNF-α，LT-α作为星形细胞有丝分裂原，诱导脱髓鞘过程中的反应性星形胶质细胞的增生[40]。研究表明视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)急性期患者TNF-α水平高于缓解期和健康对照组，ON中视网膜胶质细胞激活产生细胞毒素，促进TNF-α与TNFR1结合，导致视网膜神经节细胞(retinal gaglion cells, RGCs)凋亡，引起视神经病变，同时TNF-α诱导其他细胞毒物的产生，加重NMO患者视神经损伤[41]。TNF在自身免疫性疾病中起免疫调节作用，急性期TNF水平升高，促进炎性因子释放，促进免疫反应；当病情缓解时TNF下降，可以推断经治疗在缓解期NMOSD患者是处在免疫抑制状态[34]。研究认为TNF水平的高低可能与其基因多态性相关，它们可通过影响细胞因子的转录水平来影响其表达，引发细胞毒作用，视神经轴索受到损伤，参与ION的发病[42-43]。

5小结

综上所述，目前国内外的众多研究证据表明促炎细胞因子在ION的发生、发展中起重要作用，促炎细胞因子与ION之间有着密不可分的关系，一些靶向治疗的方案可见报道，初步取得良好效果。但由于ION是一种复杂的疑难性免疫性疾病，其具体发病机制仍未完全阐明，各种促炎细胞因子、促炎细胞因子之间的相互关系有待进一步深入研究。通过进一步挖掘促炎细胞因子与ION之间具体的分子机制，可能为ION的诊治找到新的靶点，为开展严谨的实验和临床研究提供新的思路。