晶状体手术在原发性闭角型青光眼治疗中的发展现状

乔云圣，陈君毅

0引言

青光眼是全球第一位不可逆性致盲眼病。据预计，2020年全世界青光眼患病人数将达到7960万，其中原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)患者占26%[1]，而亚洲人又占PACG患者的77%[2]。PACG的发病与年龄、性别、人种和地域等有关。在所有人群中PACG的发病率随年龄的增长而上升，且女性的发病率高于男性[3]。而在中国人群中PACG患病率(1.40%)高于原发性开角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)患病率(1.02%)[4]，是最常见的青光眼类型。研究认为，PACG发病率的种族差异与不同人种眼部解剖结构的变异有关，其危险因素主要包括小角膜、浅前房、短眼轴、厚晶状体和晶状体位置前移等[5]。

房角关闭的发病机制可按解剖部位分成4个平面进行理解，即虹膜平面、睫状体平面、晶状体平面和晶状体后平面[6]，这些因素可单独或组合致病。其中，虹膜与晶状体前表面接触导致瞳孔阻滞以及晶状体自身增厚、悬韧带松弛、位置前移均与晶状体有着密切关联。最新的《中国原发性闭角型青光眼诊治方案专家共识(2019年)》在PACG发病机制中增加了晶状体和脉络膜因素，并将PACG概括为5种类型，即单纯性瞳孔阻滞型、虹膜高褶型、睫状体前位型、晶状体位置异常型和脉络膜膨胀型[7]。

1晶状体与PACG的关系

常用于研究晶状体因素与PACG关系的生物学参数主要包括晶状体厚度(lens thickness，LT)、晶状体拱高(lens vault，LV)、晶状体位置(lens position，LP)、晶状体厚度/眼轴长度比值(LT/AL ratio，LAR)、晶状体-眼轴长度指数(lens-axial length factor，LAF)和晶状体相对位置(relative lens position，RLP)等。LT是指晶状体前囊膜顶点到后囊膜的距离。LT越大，前房深度越浅、虹膜与晶状体接触的机会越大，更易导致虹膜阻滞，且LT会随着年龄的增长而变大，这与PACG的发病规律相符。多项研究均证实发生房角关闭眼的LT大于正常眼[8-9]。LV是指晶状体前极到巩膜突水平连线的垂直距离，反映了晶状体前部向前方突出的程度。LV越大，晶状体对于虹膜的推挤也越严重，Nongpiur等[10]研究首次提示LV是与房角关闭相关的独立危险因素，房角关闭患者的LV较正常人明显偏大(901±265μmvs316±272μm，P<0.001)，其后的部分研究也得到了类似的结论[11-12]。此外，LAF可作为急性房角关闭的危险因素[13]。而多数研究未发现RLP在PACG患者和正常对照之间的差异性[10，14-15]。综上，晶状体在PACG发病机制中占有重要作用，晶状体摘除则可以加深前房，增宽房角，降低房角关闭或再次关闭的风险。

2晶状体手术治疗PACG的可能机制

多项研究观察到晶状体摘除的降眼压作用，这种作用不仅存在于PACG眼，也存在于POAG眼甚至是正常眼[16-18]。现有的一些解释如下：(1)超声乳化白内障吸除术(phacoemulsification，PE)联合人工晶状体植入用厚度<1.0mm的人工晶状体代替4.5～5.5mm厚的混浊晶状体，显著加深了前房深度，打开房角，解除瞳孔阻滞状态，并且可以改善视力[19]；(2)术中的高灌注压和黏弹剂可以冲开房角或使粘连减少[20]；(3)超声波的振荡与高灌注压使小梁网内的糖胺多糖溶解以及增强小梁细胞的吞噬功能，增加小梁网的通透性[21]；(4)超声波还可使睫状体的分泌功能下降，房水生成减少[21]；(5)超声乳化术后，房水中的炎性介质含量上升[22]，这些炎性介质有助于开放小梁网通道和葡萄膜巩膜通道，增加房水引流。

3晶状体手术及联合术式在治疗PACG中的应用

针对PACG患者的晶状体相关手术虽然广泛运用于临床，但尚未形成统一的手术原则、适应证、手术方式等[23]。《我国原发性青光眼诊断和治疗专家共识(2014年)》[24]认为如果房角关闭小于180°、无视盘改变和视野损害者，可选用周边虹膜切除术。符合白内障手术指征的可采用单纯白内障吸除术。对于房角关闭超过180°、药物无法控制眼压或视神经损伤较重者应选择滤过性手术。当有白内障手术指征时可联合白内障手术。而《中国原发性闭角型青光眼诊治方案专家共识(2019年)》[7]建议对于已经接受周边虹膜切除术并联合降眼压药物治疗效果不佳的患者，若合并白内障则首选白内障吸除联合人工晶状体植入手术，同时于房角镜下行房角分离术。可见近年来对于晶状体手术的看法有所改变，晶状体手术可用于一些既往认为需要通过滤过性手术来治疗的病例。然而，需要注意的是PACG的发病机制因人而异，且我国多数患者存在混合因素，因此需根据各种因素对于眼压升高的贡献，合理选择术式。

3.1单纯超声乳化白内障吸除术单纯PE手术对于PACG的疗效已有大量文献报道。美国眼科学会的一项报告回顾分析了7项前瞻性、5项回顾性研究，共495例接受PE手术的PACG患者数据，平均随访15.7±7.0mo，平均眼压降幅为6.0mmHg(30%)，术后用药减少58%[25]。此外，单纯PE手术对周边虹膜前粘连(peripheral anterior synechia，PAS)的松解也有帮助，然而不同的报道差异较大，平均减少11.1%～25.3%[26-28]。PE手术对于PAS的影响似乎与术前状态有关，按照术前PAS程度进行分组后，术前PAS范围更广(大于180°)的患者PAS降幅更大，但是发生房角复粘的概率也更高[29-30]，然而个体差异仍很大。PE手术对于PACG的治疗效果与术前眼压是否能用药物控制有关。Tham等[31-32]分别对术前药物控制和不能控制的PACG患者行PE手术，术后2a，两组患者在眼压、用药数量和最佳矫正视力方面均有显著改善，但术前药物不能控制组的眼压和用药数量降幅大于药物可以控制组。Thomas等[33]进行的Meta分析发现，在药物可以控制的PACG中，PE手术使眼压下降3mmHg及以上的概率达到了90%，但是达到5mmHg降幅或以上的概率则只有1%，相比之下药物不能控制组的眼压下降5mmHg或以上的概率则达到了50%以上，但是药物控制组的手术有效率(90%)仍然高于药物不能控制组(82%)。作者认为这种差异源于晶状体和虹膜前粘连在发病机制中所占比重的大小。此外，一些研究发现PACG患者PE术后眼压与术前眼压[34]、LV[35]等显著相关，术前眼压越高、LV越大则术后眼压降幅也越大。Liu等基于前期研究结果提出了术后眼压(intraocular pressure，IOP)的预测公式[术后IOP=6.354+(0.186×术前IOP×术前ACD)]。此公式在术后1、3mo时与实际情况拟合较好[36]。而较低的术前视野指数(visual field index，VFI)和较高的术后眼压是预后不良的预测指标[37]。

对于急性原发性房角关闭(acute primary angle closure，APAC)的患者(相当于我国传统诊断标准中原发性闭角型青光眼先兆期和发作期)，首选激光周边虹膜切除术(laser peripheral iridotomy，LPI)。然而接受LPI治疗的患者大多存在后续眼压升高并且需要手术干预，年龄和术前最高眼压是二次手术的危险因素[38-39]。导致LPI疗效不能持久的原因有很多，如存在PAS、可能合并非瞳孔阻滞的因素[40]以及小梁网功能已经受损等。在一项纳入62例中国患者的前瞻性随机对照试验中，LPI治疗组在第3、6、12、18mo时眼压升高的比例分别是16.1%、32.3%、41.9%、46.7%，而PE手术组在研究进行期间只有1例患者发生了眼压升高；术后第18mo时，LPI组的平均眼压和用药显著高于PE手术组[41]。另有一些研究也得到了类似的结果，并且观察到PE术对于角膜内皮的损伤较LPI更轻[42-43]，在房角开放距离(angle opening distance，AOD)、小梁虹膜角(trabecular iris angle，TIA)、小梁虹膜空间面积(trabecular iris space area，TISA)和术后Shaffer分级方面PE手术也都显著大于LPI，从解剖结构的角度支持白内障手术的疗效更优[44]。对于LPI术后眼压控制良好的原发性房角关闭(primary angle closure，PAC)患者，PE术后仍能达到20%的眼压降幅，并且降低眼压昼夜波动、改善房角参数[45-46]。尽管许多研究得出了白内障手术对于控制APAC有积极作用的结论，但需要指出的是PE手术对于眼压的长期影响目前的文献支持力度不够，有文献报道APAC患者行早期PE术后1a眼压超过21mmHg的累积发生率为22.58%[47]。而且由于APAC眼具有炎症反应强、浅前房、角膜水肿、小瞳孔等特点，实施PE手术的难度也较大[48]，因此有研究认为应该先控制眼部的炎症反应和角膜水肿，在数周内进行手术即可[42]。

3.2超声乳化联合房角分离术房角分离术(goniosynechialysis，GSL)通过松解房角粘连，打开小梁网引流通道。对于小梁网功能尚健全但存在PAS的患者，GSL可在小梁滤过能力下降之前解除PAS，开放前房角。但是单纯的GSL并没有从根本上解决浅前房、房角拥挤等结构因素，因此理论上联合PE手术更有效。这样的推测在一些关于房角结构的研究中得到证实[27，49]，PE联合GSL在减少虹膜小梁网接触面积(iris-trabecular contact，ITC)、PAS，增加AOD、TISA等前房度量系数方面优于单纯PE手术，且术前前房角拥挤越严重，术后获得的测量数值改善越大。Rodrigues等[26]研究则表明PE联合GSL在改善房水流出系数(Shiøtz tonographic aqueous outflow facility，TOF)上优于PE手术。这种结构和功能上的改善确实会带来显著的临床效果。White等[50]针对PE联合GSL的研究中，急性房角关闭组患者的眼压从术前30.51mmHg降至12.12mmHg(平均随访25.9mo)，慢性房角关闭组患者的眼压降幅较小，从19.79mmHg降至14.44mmHg(平均随访25.4mo)，两组患者的青光眼用药均有显著且相似的下降。Tian等[51]研究也取得了相似的结果，APAC组和PACG组(存在青光眼性视神经损伤)有近似的眼压下降幅度和术后用药，但是APAC组在PAS的松解程度上优于PACG组(APAC组术前PAS 314.23±49.07°，术后PAS 116.54±73.78°；PACG组术前PAS 285.00±53.28°，术后PAS 156.43±56.35°)，且PACG组有更大的手术失败率(APAC组vsPACG组：0vs35.7%)和PAS复发概率(APAC组vsPACG组：30%vs83.3%)。然而也有许多研究发现PE联合GSL的手术疗效并不一定比单纯PE手术更好。最近的一项随机对照临床试验表明，PE联合GSL与单纯PE手术相比在眼压降低幅度、术后眼压、青光眼控制率、术后并发症、减少抗青光眼用药方面并无显著差异[52]。但该研究的PAS纳入标准较低(超过90°)，无法反映房角已经广泛关闭的晚期PACG患者的疗效。Lee等[53]进行的前瞻性研究表明，在药物可以控制眼压的PACG患者，PE联合GSL与单纯PE手术相比，在PAS减轻、降低眼压和术后用药减少方面并无显著差异，且因为虹膜扰动导致联合GSL有更多的炎症反应，这可能解释为什么联合GSL会有更多的PAS复发。然而也有学者得到了不同的结论，认为PE联合GSL在降低眼压、减轻PAS和减少用药方面优于单纯PE手术[26-27，49,54]。因此联合GSL后是否能给患者带来附加收益还需要进一步研究，尤其对于房角已经全部或大部分粘连性关闭的晚期PACG患者。

3.3超声乳化联合滤过性手术对于房角功能不良的患者单纯行PE手术或联合GSL难以达到理想的术后眼压，需要滤过性手术重建引流通道。但若先行滤过性手术则存在诸多问题，如术后浅前房、低眼压等并发症发生率较高[55]；后续的白内障手术会影响滤过泡功能[56]，已有研究表明小梁切除术会加速白内障的发展等[57]。Tham团队[31]对PE手术和超声乳化联合小梁切除术(phacotrabeculectomy，PT)治疗能或不能用药物控制的慢性原发性闭角型青光眼(chronic primary angle-closure glaucoma，CPACG)的手术效果进行了系列研究。对于药物控制良好的CPACG，PE组和PT组在术后1a的眼压没有统计学差异，但是在术后5a，PT组的眼压显著低于PE组[58]。而PT组的用药在术后1a和5a时均比PE组更少。对于药物控制不佳的CPACG，PT组比PE组在术后3、15、18mo时眼压更低(差值为2～3mmHg)，但术后5a时两者眼压没有统计学差异[32]。PT组在术后1a时用药更少，但这种差异在术后5a时消失[58]。总体来说PT比PE术的降眼压幅度更大(29.5%vs20.7%)，但是前者的术后并发症发生率较高(26.2%vs8.1%)。其中两组患者的术中并发症发生率类似，主要包括后囊膜破裂和悬韧带断裂，而PT组的术后并发症发生率远高于PE组，主要为浅前房、前房积血和滤过泡漏等。但是无论术前是否能用药物控制眼压，PT与PE术在最佳矫正视力的改善和青光眼视神经损害进展上没有显著差异[59]。从以上结果可以看到，不管术前眼压有没有控制，PE手术在降低眼压和减少抗青光眼用药方面都有作用，而PT手术在降低眼压和减少用药方面比PE略胜一筹，但是这种获益也伴随着更多的手术并发症，因此在手术选择时应该谨慎平衡风险与收益。另有一些研究得出了类似的结论[60-63]。值得注意的是，Chan等[64]进行的成本-收益分析中，使用PE或PT治疗新诊断的不能用药物控制的PACG眼在我国分别需要花费1168美元/眼和883美元/眼，而在可用药物控制的患眼中分别为951美元/眼和839美元/眼。两者的主要差别体现在术后的降眼压药物上，PT的用药费用低于PE手术，尽管前者的手术费用高于后者。

EX-PRESS引流钉植入作为新型滤过手术，其与PE手术联合治疗闭角型青光眼的效果近年来也逐渐受到重视和探索。Nie等[65]对34例接受PE联合EX-PRESS的患者进行了3a的随访，1、2、3a的手术成功率分别为91.2%、81.7%、78.3%，眼压由术前的28.43±12.93mmHg下降至15.35±4.02mmHg，最佳矫正视力由基线水平的0.83 ± 0.58(LogMAR)提高到0.51±0.33(LogMAR)，主要的并发症为低眼压(5.8%)、前房积血(2.9%)和虹膜接触(2.9%)。陈春林等[66]进行了PE联合EX-PRESS和PT的对比研究，发现PE联合EX-PRESS的手术时间更短，术后低眼压、浅前房的发生率更低，且无其他严重并发症。其他研究也获得了相似的结论[67-69]。

3.4超声乳化联合青光眼微小切口手术青光眼微小切口手术(minimally invasive glaucoma surgery，MIGS)由于具有微创、并发症发生率低等优点而备受青睐，通常用于POAG的治疗。目前与晶状体手术联合治疗PACG的报道多见于iStent、小梁消融术(trabectome)和内镜下睫状体光凝(endocyclophotocoagulation，ECP)等术式。Hernstadt等[70]对进行PE联合iStent的37眼PACG患者进行了1a的随访观察，术后1a的眼压显著下降、用药明显减少，手术成功率可达89.2%，主要的并发症是虹膜堵塞iStent(27.0%)和前房积血(18.9%)。Chen等[71]进行的随机对照研究则表明与单纯PE相比，联合iStent在术后1a眼压和眼压降幅方面无统计学差异。Bussel等[72]对房角Shaffer分级小于2的患眼行内路小梁消融术和PE联合小梁消融术进行对比分析，发现术后1a单纯行小梁消融术的患者眼压降幅更大(42%vs24%)，术后用药下降20%，但有26%的患者需要二次手术；而联合PE术可减少80%的术后用药，仅2例患者(4%)需要进一步手术。ECP不仅可以减少房水生成，也可以造成睫状体萎缩，因此也适用于高褶虹膜等非晶状体因素造成的PACG[73]。其与PE、GSL联合治疗PACG的效果目前在一些小样本的临床研究中得到验证[74-75]。另有一项关于PE和PE联合ECP治疗PACG的临床研究(ChiCTR-TRC-14004233)正在进行。可见青光眼微小切口手术与PE的联合可有助于减少传统滤过性手术带来的术后并发症，在治疗PACG合并白内障方面有着广阔的应用空间，但也需要更多设计合理、长期随访的随机对照试验来进一步验证临床效果。

4透明晶状体摘除术

如果在PACG的基础上合并白内障，那么行PE手术似乎无可非议。但是如果患者不合并白内障，或者处于白内障的早期，是否仍要行晶状体摘除术呢？长期以来，学界就透明晶状体摘除(clear lens extraction，CLE)一直存在争议。以往的分析[76-77]多基于PE在合并白内障的PACG患者中所取得的疗效来推断CLE的获益，认为对于急性房角关闭，除非LPI和药物不能控制，不轻易行CLE；对于药物可以控制的PACG不需要进一步干预；而对于药物不能控制的PACG，则可以考虑CLE以及青光眼白内障联合手术。此外，若患者合并远视，那么CLE也可以提高患者的视功能[78]。对于PACG[79]和PAC[80]患者，CLE可有效降低眼压，松解房角粘连，并改善房角结构指数。Tham等[81]比较了CLE和PT对于药物控制不佳的CPACG的疗效，发现两者在降低眼压方面没有显著区别，但是有19%的CLE组患者在术后1a内因眼压控制不佳接受了小梁切除手术，而PT组术后用药更少，但是并发症更多。CLE手术的合理性一定程度上取决于术前能否对房角关闭情况与小梁功能做出判断，在很多情况下房角关闭的范围与眼压升高幅度以及小梁滤过功能并不呈正相关，这也导致我们很难预测患者在摘除晶状体后会有多大获益。Brown等[82]认为CLE至少可在小梁滤过性手术之前做，一是因为研究发现小梁切除术后发生白内障的概率大大增高；二是之前的小梁手术会增加白内障手术的难度，且滤过泡的功能会受影响。2016年一项发表在《柳叶刀》上的多中心前瞻性随机对照试验(EAGLE)[83]第一次系统性地比较了CLE和LPI联合药物治疗的疗效，结果显示，术后36mo，CLE组可以达到更低的眼压(CLE组的平均眼压降幅比LPI组大1.18mmHg)和更少的术后用药(0.4种vs1.3种)，而且接受CLE的患者后期进一步手术的概率也比LPI组更低(21%vs61%)，虽然作者认为这1mmHg的眼压降幅差值不具太大的临床价值，但这很可能是该研究在一开始就设定了目标眼压所导致的。CLE组中共有2例患者发生术中后囊膜破裂，研究者认为这与普通白内障手术的发生率相近，因此CLE仍旧是安全可靠的。不过值得注意的是，该研究在纳入研究对象时排除了平均缺损(mean deviation，MD)小于-15dB以及杯盘比大于等于0.9的患者，且因为考虑到摘除晶状体后对于眼调节能力的影响，仅纳入50岁以上患者。因此对于青光眼视神经损害较严重以及对于近视力要求较高的患者来说，此项研究的结论并不适用。另外，该项研究还主要基于英国患者得出了CLE的增量成本效益比(incremental cost effectiveness ratios，ICER)为14284英镑/质量调整寿命年(quality adjustment of life year，QALY)。但是由于中英两国经济发展、医疗体制的差异，该结论并不能推广到我国患者。马科等[84]也认为CLE治疗PACG现阶段不适合在我国推广。最新的《中国原发性闭角型青光眼诊治方案专家共识(2019年)》[7]不推荐CLE治疗PACG的大范围推广，各类PACG患者应该首选共识推荐的治疗方案，若治疗效果不佳者，在结合当地PE手术水平和患者意愿的前提下酌情处理。

5小结

大量临床研究表明，PE手术在PACG合并白内障患者的治疗中发挥重要作用。对于急性发病、房角功能尚可的患者，PE手术可有效解除眼前节的结构拥挤、恢复房水引流、降低长期眼压和减少术后用药。对于CPACG患者，房角功能通常已经受损，特别是在药物控制不佳的情况下，需要联合滤过性手术增加手术效果，但也存在手术并发症发生率升高、手术组合方式选择(联合还是分期)的问题。另外，对于未合并白内障的患者是否需要实施CLE，各方的观点也不尽相同。因此，PE及其与其他术式的联合仍需更多高质量的前瞻性随机对照临床试验来观察在不同类型PACG的疗效，为临床实践提供更可靠的参考。