中药在乳腺癌治疗中的作用及可能的机制▲

黄月维 刘 燕 农 丽 王 涵 贾昱娴 陆永奎

(广西医科大学附属肿瘤医院乳腺及骨软组织肿瘤内科，南宁市 530021；电子邮箱：18707767454@163.com)

【提要】 乳腺癌发病率高，且易出现复发转移，特别是晚期乳腺癌经多线治疗后可出现多药耐药，成为治疗难点。因此，探索新的治疗手段为目前研究的重要方向。中药在肿瘤治疗中的作用越来越重要，特别是中西医结合治疗可提高疗效及改善患者生活质量。目前关于中药治疗乳腺癌的研究越来越多，但所涉及的机制仍不明确。本文结合国内外最新研究，对中药在乳腺癌治疗中的作用及可能的机制进行总结，为今后的基础实验研究和临床应用提供参考。

乳腺癌是影响女性健康最主要的恶性肿瘤之一，2015年，广西女性乳腺癌发病率和死亡率在女性所有恶性肿瘤中分别位居第1位和第4位[1]。晚期乳腺癌主要以化疗、内分泌及靶向治疗为主，但经多线治疗后癌细胞逐渐对药物产生耐药，此时面临着“少药”甚至“无药”的处境。特别是三阴性乳腺癌，缺乏特异性分子生物治疗靶点，治疗选择有限，预后更差[2]。因此，探索新的治疗手段对于乳腺癌的治疗显得尤为重要。

近年来，中药因具有杀伤癌细胞及提高免疫力等作用而备受关注。随着对中药药理的深入认识，中药成分治疗的广谱性和低毒性逐渐显现出来。多个研究表明，中药联合西医治疗可提高乳腺癌的疗效，延长患者生存期，减轻不良反应[3-5]，但中药成分复杂，对于其所起作用的机制仍不明确。本文就近年来关于中药在乳腺癌治疗中的作用及可能的机制进行阐述。

1 常见治疗乳腺癌的中药成分

据统计，已有69种可治疗乳腺癌的中药被2015年版《中国药典》[6]收录，这些已知的中药中，作用于乳腺癌的药用成分各不相同。目前，治疗乳腺癌的主要药用成分包括生物碱、黄酮类、苷类、酚类、萜类、糖类、挥发油、香豆素。相关研究表明，这些中药成分具有杀伤乳腺癌细胞、逆转耐药及减轻化疗不良反应等作用[7-9]。

2 中药的抗乳腺癌作用及可能机制

随着生物技术的发展，对恶性肿瘤发生发展机制的研究以及中药治疗研究已经进入分子层面。

2.1 抑制乳腺癌细胞增殖及诱导乳腺癌细胞凋亡 肿瘤细胞增殖和凋亡是多基因严格调控的结果，包括B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)家族、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)家族、C-myc、P53等基因。乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)是与遗传性乳腺癌直接相关的基因，且三阴性乳腺癌患者BRCA1基因突变率显著高于非三阴性乳腺癌患者[10]。 Kundur等[11]研究发现，槲皮素可与姜黄素协同调节BRCA1的表达从而抑制三阴性乳腺癌细胞增殖。此外，还有研究表明，树舌灵芝提取物及马钱子碱均可抑制肿瘤组织血管生成从而抑制三阴性乳腺癌细胞增殖[12-13]；而柴胡皂苷D通过靶向抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路来抑制三阴性乳腺癌细胞增殖[14]。除了三阴性乳腺癌，中药也可抑制其他类型乳腺癌细胞增殖。目前，多个研究表明微小RNA与乳腺癌的增殖密切相关。其中，Li等[15]发现，葛根素可上调微小RNA-133a-3p的表达，进而上调双特异性磷酸酶1的表达水平，从而抑制乳腺癌细胞增殖；Tao等[16]研究发现，槲皮素可通过上调微小RNA-146a的表达来抑制乳腺癌细胞增殖。

中药还可通过诱导乳腺癌细胞凋亡而发挥治疗作用。例如，大黄酚可抑制核因子κB磷酸化及其下游核因子κB/细胞周期蛋白D1通路来阻滞细胞周期G1期向S期转化，并通过抑制核因子κB/Bcl-2通路来促进紫杉醇诱导的乳腺癌细胞凋亡[17]；胡萝卜素亚油酸酯可通过阻断磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/核因子κB通路而诱导乳腺癌细胞凋亡[18]。此外，Yao等[19]发现，双氢青蒿素衍生物L-A03诱导的自噬，实际上是通过抑制乳腺癌细胞中一氧化氮的产生而加速细胞凋亡的过程；进一步研究发现，在L-A03诱导的乳腺癌细胞中，c-Jun氨基末端激酶可通过限制自噬和凋亡的诱导来促进一氧化氮的产生，而L-A03可使c-Jun氨基末端激酶失活，从而诱导乳腺癌细胞自噬和凋亡[20]。环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element-binding protein,CREB)是一种调节基因转录的蛋白质，Zhou等[21]发现当归多糖可调节CREB而促进Caspase-3激活，进而诱导乳腺癌细胞凋亡。

2.2 抑制乳腺癌细胞迁徙转移 上皮细胞-间充质转化是目前公认的受肿瘤微环境影响并干预肿瘤细胞迁徙转移能力的方式。抑制乳腺癌细胞迁徙转移也是中药成分发挥抗肿瘤作用的机制之一。有研究发现，黄芩素、龙葵均可通过抑制上皮细胞-间充质转化，抑制乳腺癌细胞迁徙转移[22-23]。此外，Yang等[24]发现白花蛇舌草可通过抑制微囊蛋白1来抑制乳腺癌转移。乳腺癌常见的转移部位为肺、肝和骨。研究表明，红黄花通过抑制乳腺癌细胞的原位扩散，阻止循环癌细胞黏附在远处的内皮细胞壁上，防止乳腺癌肺转移[25]；而姜黄提取物可抑制C-c趋化因子受体7型表达，从而抑制乳腺癌细胞向肺迁徙转移[26]。此外，Hu等[27]报告，马钱子碱可通过抑制Jagged 1/Notch 1信号通路来抑制乳腺癌细胞骨转移。

2.3 逆转耐药及增敏作用 耐药性是大多数药物在临床应用中受限的主要原因。70%～75%的乳腺癌为Luminal型乳腺癌，而他莫昔芬是Luminal型乳腺癌内分泌治疗最基本的药物，但即使是早期患者，在接受他莫昔芬等内分泌药物辅助治疗后，仍有30%～50%的患者会出现耐药[28]。研究表明，当归活性成分蒿本内酯可激活雌激素受体α表达和转录活性，恢复雌激素受体α阴性乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性[29]；肉桂提取物可抑制耐他莫昔芬的MCF-7细胞增殖，并通过增强微小RNA-21-5p、微小RNA-26-5p和微小RNA-30-5p的表达抑制S期激酶相关蛋白2的mRNA表达[30]。上述研究结果均表明中药成分可通过对内分泌药物的增敏作用而发挥抗乳腺癌作用。

中药成分还可逆转肿瘤细胞的耐药性。阿霉素是治疗乳腺癌的常用药物。然而，一些乳腺癌类型或多次接触阿霉素的乳腺癌患者对阿霉素产生强烈的耐药，从而限制其临床疗效。一般认为耐药性的发生与转运蛋白ABCB1(又名P-糖蛋白)的过度表达有关。Kai等[31]研究发现，川楝素通过调节ABCB1外排泵，促进细胞内阿霉素的积累，抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路，增强阿霉素诱导乳腺癌细胞凋亡的作用。此外，还有研究表明，五味子苷B通过抑制P-糖蛋白的表达及促进泛素-蛋白酶体途径介导抗凋亡蛋白生存素的降解，逆转阿霉素耐药[8]；狼毒活性成分可竞争性抑制P-糖蛋白，逆转乳腺癌细胞多药耐药[32]。

3 中药减轻化疗不良反应

很多化疗药物可引起消化道反应、肝肾毒性、骨髓抑制等不良反应，严重影响患者的治疗效果及依从性。蒽环类药物是治疗乳腺癌的重要基石，虽然疗效显著，但其心脏毒性也不容忽视[33]。中药作用温和，能够在一定程度上减轻化疗不良反应，增强化疗耐受性。Huang等[9]的研究表明，姜黄、蒲公英、白花蛇舌草、黄芪等中药，均可明显地降低接受阿霉素化疗的乳腺癌患者发生充血性心力衰竭的风险。董涵之等[34]发现，中药鹿血晶可加快纠正化疗相关性贫血，缩短治疗时间，促进患者顺利完成化疗疗程。

4 中药预防乳腺癌

饮食和营养是影响癌症的重要因素之一，适当的饮食模式可能有助于癌症的预防或延缓肿瘤患者病情的发展。Banikazemi等[35]发现，包括姜黄素、茶成分、类胡萝卜素、矿物质和维生素在内的膳食化合物，有多种抗氧化和抗炎成分，可能适合于预防或治疗各种癌症。Karnam等[36]研究表明，小檗碱具有保护乳腺组织免受氧化损伤的作用，从而起到预防乳腺癌发生的作用。

5 小结与展望

随着对中药的深入研究，中药成分治疗肿瘤的优越性逐渐显现出来，受到研究者的重视。治疗乳腺癌的相关中药及成分较多，相关靶点多，特别是联合化疗或内分泌治疗可提高疗效及减轻不良反应，在乳腺癌治疗中具有很大的研究价值及潜力。中医治疗注重复方配伍充分发挥药效，本综述总结了多种中药成分在乳腺癌治疗中的作用及可能的靶点，可为复方配伍提供依据。但中药成分复杂，探索过程中可能会出现一些问题，如成分分离提纯、作用机制、副作用等，且乳腺癌发生发展机制复杂，仍需进行更多的实验及临床研究进一步验证中药在乳腺癌治疗中的作用。