先天性心脏病危险因素的研究进展

张伟，郑作兵，胡恭华

（1.赣南医学院2019级硕士研究生，江西赣州341000；2.南昌大学公共卫生学院，江西南昌330031；3.赣南医学院公共卫生与健康管理学院；4.赣南医学院心脑血管疾病防治教育部重点实验室，江西赣州341000）

先天性心脏病（congenital heart disease，CHD），简称先心病，是心血管在胚胎发育过程中受环境和遗传等多种因素影响而导致局部结构异常或出生后应闭合的通道未闭合等，从而引起心脏、血管功能异常［1］。《中国出生缺陷国家报告（2012）》报告显示，中国CHD总患病率为4.1‰，每1 000名活产婴儿中有4～50名患有CHD，且近年来围产儿出生缺陷监测显示CHD发生率呈逐年上升的趋势［2-3］。本文根据现代医学模式——生物—心理—社会医学模式探讨CHD发病的危险因素，从多角度认识CHD病因，并预防其发生。

1 发病因素

CHD的发病机制复杂，迄今为止，仍未完全阐明，当前认为CHD的发病机制是由于在胚胎期发育出现差错所致，其类型包括：①不发育；②发育不全；③发育异常；④错位；⑤融合不良；⑥融合异常；⑦吸收不足；⑧吸收过度；⑨开放部位持续未闭；⑩异常闭锁［4-5］。遗传、环境（病毒感染、环境污染和放射因素等）及多基因遗传因素（遗传因素与环境因素共作用）均可导致CHD发生。现已确定NKX2-5、GA-TA4、TBX5、FOG2、TFAP2B、TFAP2B等基因与心脏发育及形成相关，这些基因在种系间具有高度保守，其中单个或多个基因的突变及异常表达，均可导致心脏畸形发生［6-7］。

2 生物因素

2.1 吸烟孕期吸烟（或被动吸烟）与多种先天性异常有关。烟草中的一氧化碳和尼古丁与母亲体内血红蛋白结合，阻碍胎盘中氧的转移，并限制子宫和胎盘血液供应，致使子代心血管发育异常。PATRICK M等［8］研究显示，妊娠早期（孕期前3个月）吸烟的母亲其子代患CHD风险增加（OR：1.16；95%CI：1.08～1.24），并且吸烟量与子代患CHD风险呈剂量-反应关系，当孕妇每天吸烟量由1～10支上升到每天吸烟11～20支，其后代患CHD风险OR从1.12（95%CI：1.03～1.21）增加到1.21（95%CI：1.06～1.38），每天吸烟超过20支孕妇其子代患CHD风险为1.57（95%CI：1.02～2.40）；此外，吸烟量与年龄存在交互作用，35岁以上吸烟母亲的子代CHD患病率比年轻吸烟母亲的子代高出27%。而孕期母亲被动吸烟也会增加子代患CHD风险（OR：2.90；95%CI：1.51～2.59）［9］。不仅母亲孕 期吸烟（或被动吸烟）会使子代患CHD风险增加，对于有10年以上吸烟史父亲，其子代患CHD风险也会增加（OR：1.17；95%CI：1.01～1.36）［10］。

2.2 感冒母体发热性疾病对胎儿的影响尚未完全清楚，但有证据表明母亲患发热性疾病会使子代发生身体结构畸形风险增加。国内外文献报道，妊娠早期母亲上呼吸道感染/流行性感冒可使子代患CHD风险增加［11-12］。妊娠早期感冒发热会使子代患CHD风险增加1.5～3倍，而在感冒发热时使用退烧药或服用维生素补充剂可能减少子代CHD发生，尚未发现感冒发热与CHD之间存在剂量-反应关系［13-14］。孕期第二至第三个月母亲患流行性感冒增加子代患CHD风险，尤其是间隔缺损和冠状动脉干缺损，而使用治疗流感的药物（含中药）可能会降低这一风险［15］。但目前母亲感冒时使用相关药物治疗降低子代CHD风险这一问题，仍有待确证。

2.3 饮食与身体质量指数（Body Mass Index，BMI）孕期母亲饮食是一项非常重要的干预项目，饮食结构异常可能会增加子代CHD患病风险。与膳食中有乳制品及蛋肉鱼虾等优质蛋白的母亲相比，饮食结构为素食模式的母亲，其子代CHD患病风险增加，另外，孕前和孕期的叶酸、维生素及微量元素（OR：0.32；95%CI：0.16～0.64）的补充是CHD的保护性因素［14-16］。孕期饮食中或母体缺乏维生素B12和维生素D是子代患CHD的危险因素，其中母体缺乏维生素B12还与母亲受教育程度存在交互作用，而母体维生素E缺乏可能与子代CHD发病无关［17-20］。硒是抗氧化酶活性发挥作用所必需的元素，膳食中摄入不足易导致母体硒缺乏，而母亲孕期 体内高 水 平硒含 量（OR：0.25；95%CI：0.08～0.77）将降低子代患CHD风险，此外，母亲孕期体内铜浓度过高将增加子代CHD风险［21-22］。BMI与饮食密切相关。对于孕前超重、中度肥胖和重度肥胖母亲，其子代患CHD风险分别为1.16（95%CI：1.05～1.29）、1.15（95%CI：1.00～1.32）和1.31（95%CI：1.11～1.56），当母亲孕前BMI≥25.0 kg·m-2时，增加子代患法洛四联症、完全性肺静脉异位回流、左心发育不良综合征、肺动脉瓣狭窄和房间隔缺损这五种类型CHD的风险［23-24］。

2.4 感染和药物使用孕期病毒感染是子代心血管畸形的独立危险因素［25］，病毒可通过母体血液循环到达胚胎，若孕期无病毒感染，子代因病毒导致畸形的风险几乎为零；此外，子代是否发生心血管畸形还与母体病毒载量、病毒性质、胚胎发育阶段以及年龄等因素有关。研究显示，母亲子宫内感染柯萨奇病毒乙型后可能导致新生儿患CHD风险增加［26］。母亲TORCH感染（弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒感染），特别是抗人巨细胞（CMV）病毒感染，母体CMV IgM抗体阳性与子代CHD密切相关［27］。垂直传播是艾滋病的传播方式之一，当母体宫内感染HIV时，增加胎儿患扩张型心肌病风险［28］。母亲感染乙肝病毒（或携带者）也是子代CHD的危险因素［29］。当孕妇感染疾病时，切莫擅自用药。相关研究表明，母亲孕早期服用感冒药、抗生素类药物、阿司匹林、四环素类药物、避孕药、水杨酸类药物和抗真菌药等均会增加子代患CHD风险［30-31］。

2.5 慢性病慢性疾病不但对患者自身有长期的影响，就患慢性病的孕妇而言，还与其子代是否可能患CHD相关。研究表明，孕早期母亲血糖控制不佳与子代患CHD风险增加有关，且血糖控制良好患者的子代CHD发病率仍很高［32］。孕前母亲患糖尿病增加子代患CHD风险（OR：3.8；95%CI：3.0～4.9），而采取孕前保健行为和措施可降低子代CHD发病率［33］。对于血脂轻度异常的母亲，其子代患CHD风险仍增加［34］。孕前患慢性高血压、Ⅰ型糖尿病、癫痫、惊恐障碍、阵发性室上性心动过速母亲均与子代相关类型CHD有关，而适当治疗这些疾病可能有助于预防子代CHD发生［35］。

2.6 遗传只有10%～15%的CHD可以用基因缺陷和染色体异常来解释［11］。而几乎所有类型的心脏畸形都有家族病例报道［36］。心脏生长发育有关的基因调控心脏生长发育的各个阶段，子代CHD基因来源于拥有发生CHD相关异常基因的父亲和（或）母亲，或来源于亲本相关基因的突变等，通过垂直传递给子代，从而影响子代心脏生长发育，如转化生长因子β1基因和ISL1常见变异rs1017［37-38］等。与母体代谢相关基因虽然并不直接参与子代心脏的生长发育过程，但可通过影响孕妇体内与子代心脏生长发育有关的物质代谢，间接影响子代心脏的生长发育；同时一些与环境相互作用的代谢相关基因，会增强孕妇在某些暴露下的危险性，从而增加子代患CHD风险，如亚甲基四氢叶酸还原酶多态性和谷胱甘肽转移酶基因的多态性等［39-40］。

2.7 其他因素除上述常见因素外，孕早期非季节性高温持续时间长与子代患室间隔缺损和间隔缺损风险增加有关［41］。妊娠中期母体血糖高可能会增加子代患法洛四联症风险［42］。围产期母亲睡眠不足可能是CHD的独立危险因素，同时进行日间小憩，在一定程度上可能降低子代CHD的风险［43］。产次（≥2次）和有异常生育史者均可增加其子代患CHD风险［44］。饮酒问题比较敏感，在对产妇进行调查时可能会存在对其剂量有所隐瞒的情况，从而降低了母亲饮酒和子代患CHD的关联性；孕妇产前轻度或中度酒精暴露对子代畸形有不利影响，且母亲酗酒会增加子代患CHD风险，故而建议孕妇按孕期保健指南戒酒［45］。

3 心理因素

孕期重大负性生活事件是指孕期突然遭到强烈刺激或慢性长期刺激引起的精神紧张和内心矛盾而使人压抑、沮丧、悲伤的事件，尤其是孕早期重大负性生活事件暴露和急性负性心理社会应激可能对子代CHD的发病影响更大［46-47］。孕早期母亲心理压力是子代CHD发生的危险因素，且两者之间存在剂量-反应关系［12］。孕妇经历负性生活事件数与D型大动脉转位和法洛四联症的风险增加相关，并且压力可导致母亲出现消极行为，这种行为可能会增加危险暴露，如吸烟、饮酒或营养摄入减少等，从而进一步增强负性生活事件对子代患CHD的风险［48］。

4 社会因素

4.1 年龄和社会地位年龄低是子代CHD的保护因素，当母亲年龄＜25岁时，其子代患CHD风险为0.73（95%CI：0.59～0.90），而父母亲年龄越大，由遗传异常导致子代患CHD风险越高［29-30，49-50］。母亲年龄与一些出生缺陷存在“U”型关联，其中19岁及以下孕妇其子代患左侧梗阻性心脏病风险增加［51］。社会经济地位通常由教育成就、家庭收入和职业决定。父母文化程度与子代患CHD存在剂量-反应关系，文化程度高可能是子代CHD的保护因素，在文化程度低的母亲中，其孕期维生素B摄入也较低［9-10，12，18］。母 亲 受 教 育 程 度（RR：1.11；95%CI：1.03～1.21）、家 庭 收 入（RR：1.05；95%CI：1.01～1.09）和母亲职业（RR：1.51；95%CI：1.02～2.24）与子代患CHD风险呈负相关。贫困地区、社会地位低的人群中其子代CHD发病率较高，个人和家庭层面状况可能也与子代患CHD相关［52-53］。

4.2 职业暴露和社会环境由于职业环境因素导致的某些化学物质暴露，其可能存在生殖毒性，从而对胎儿心脏发育造成不良影响。父亲对邻苯二甲酸盐的职业暴露可能会造成子代膜周部室间隔缺损，多氯化合物暴露可能造成子代房、室间隔缺损，烷基酚类化合物暴露可能造成主动脉缩窄［54］。研究显示，暴露于有机溶剂和噪声下的母亲，其子代CHD风险增加，而重金属、高温和其他极端环境的接触史与子代CHD无关［55］。新装修的房屋是一个有害的室内环境污染源，当母亲孕期或孕早期暴露其中时，可能会增加子代冠状动脉干缺损风险，同时油漆接触也会增加子代患CHD风险［29，56］。一项通过检测环境PM2.5暴露以及根据住宅与高交通密度道路之间的距离来评估母亲PM2.5暴露的研究显示，母亲PM2.5暴露与子代室间隔膜缺损、卵圆孔未闭和动脉导管未闭相关［1，57］。此外，当母亲居住在石油和天然气井场附近时，其子代患CHD风险较高，这种关联在农村地区更为显著［58］。

综上所述，CHD与环境和遗传之间关系复杂，不能只从单一因素进行预防。目前，针对CHD的预防措施主要包括：父母亲在备孕阶段和孕期戒烟、戒酒；孕妇应遵守膳食指南，健康膳食，充足睡眠，合理补充叶酸等，并进行适量的运动以增强自身免疫力，避免感染；减少孕期负性事件，一旦产生心理问题，应及时咨询心理医生；感冒或感染时，应在临床医生的指导下，服用药物，不可擅自用药；有慢性病史的孕产妇或有妊娠并发症孕妇，应做到尽量控制身体各项指标，并进行必要的产前检查；出门时关注天气污染状况，做好防护；父母亲在备孕阶段和孕期，还应尽量避免环境有害物质暴露和职业有害物质接触，如有职业性有害因素暴露时，应做好防护措施或调离工作岗位。