1例利奈唑胺致INR升高的报道及文献学习

姜威，张文锐，王相峰，宋燕青

(吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 130021)

华法林主要经肝药酶CYP2C9代谢，而利奈唑胺主要经非酶途径代谢，两者合用时不存在药动学的相互作用，且利奈唑胺的蛋白结合率较低(31%)，不会影响华法林的蛋白结合能力。利奈唑胺药品说明书中明确提及两药联合应用时不会产生相互作用，无需进行剂量调整，且目前国内尚无两药相互作用的个案报道。笔者在临床实践中发现有患者在使用利奈唑胺后，国际标准化比值(INR)有轻度上升趋势，通过查阅国外相关报道，发现利奈唑胺与华法林存在潜在的相互作用，现报道如下。

1 病史摘要

1.1 基本信息

患者，女，75岁，无过敏史，因“反复发热1月余”，门诊拟“发热待查”收治入院。

1.2 现病史

患者13年前行二尖瓣、主动脉瓣瓣膜置换术，术后长期口服华法林。患者1月余前无明显诱因出现发热情况、无畏寒寒战、无头晕头痛、无肌肉酸痛、无腹痛腹泻、无恶心呕吐、无尿频尿急尿痛。当地医院查血：抗核抗体1∶1 000，抗Ro52阳性；血培养、尿培养阴性，考虑自身免疫性疾病所致的发热，给予甲泼尼龙口服(24 mg，1次/d)，患者仍间断有发热情况，门诊以“发热待查”收治我科。1月余前出现黑便，目前大便已转黄。

1.3 既往病史及用药史

患者13年前行二尖瓣、主动脉瓣瓣膜置换术，长期服用华法林2.5 mg、1次/d，高血压10年余，非洛地平缓释片5 mg、1次/d降压治疗，糖尿病10余年，未规律服用降糖药，静脉曲张病史，未予特殊治疗。

1.4 入科诊断

诊断内容：(1)发热待查(感染性？免疫性？)；(2)干燥综合征；(3)高血压病；(4)糖尿病；(5)二尖瓣换瓣术后；(6)主动脉瓣换瓣术后；(7)心房颤动；(8)肾结石；(9)肾囊肿；(10)结肠多发息肉。

2 治疗经过

患者发热待查，入科后完善辅助检查明确诊断。第1天，体温：36.8 ℃，查INR：1.59，凝血酶原时间：18.2 s，凝血酶时间：18.1 s，CRP：26.26。初始给予美罗培南针500 mg、3次/d抗感染，羟氯喹片200 mg、2次/d和甲泼尼龙片8 mg、1次/d进行干燥综合征治疗，华法林2.5 mg、1次/d进行抗凝治疗，阿托伐他汀片20 mg、 睡前口服稳定斑块治疗，门冬胰岛素12 U、3次/d和甘精胰岛素针8 U、1次/d降糖治疗，泮托拉唑40 mg、1次/d护胃治疗。第3天，夜晚体温最高达39.2 ℃，查INR：1.65，凝血酶原时间：18.8 s，凝血酶时间：18.3 s，肺部CT：两侧胸腔少量积液，心脏术后改变。同时考虑患者老年女性，年龄>65 a，近1个月内有住院史，且本次住院病情复杂，病情严重，不能排除耐药革兰阳性菌感染可能，给予利奈唑胺经验性抗感染治疗。第8天，患者体温37.2 ℃，INR：3.14，凝血酶原时间：33.7 s，凝血酶时间：18.8 s，药师建议给予华法林减量至1.25 mg、1次/d治疗，同时密切监测INR。第9天，体温：36.8 ℃，CRP：5.73，患者症状好转，要求出院，建议定期监测INR，定期复查。

3 分析与讨论

2013年，《华法林抗凝治疗中国专家共识》指出“华法林的目标INR值应控制在2.0～3.0的范围内，这一范围可以使华法林获得最佳抗凝效果的同时降低出血风险”[1]。本文患者13年前行二尖瓣、主动脉瓣瓣膜置换术，术后长期口服华法林，定期监测INR，自述INR控制在2左右，住院第3 天给予利奈唑胺治疗，第8天测得INR由之前的1.59升高至3.14。影响华法林抗凝作用的因素有很多。有研究表明，当患者在发热状态时，可能会使维生素K拮抗剂的代谢减少、维生素K1依赖性凝血因子清除增加等机制增强华法林的作用，导致INR升高[2]。该患者住院之前反复发烧，INR均控制在目标范围内，排除INR升高与发热有关。同时，华法林主要经肝脏代谢，肝功能不全会提高患者对华法林的敏感性，该患者入院期间第1天、第2天检查均显示肝功能正常，排除肝功能不全对INR的影响，同时排除食物对INR的影响，临床药师锁定很可能是药物相互作用导致的，从用药时间顺序上临床药师怀疑INR的升高可能与利奈唑胺相关。

华法林是S-和R-消旋异构体的混合物，前者代谢活性较强，华法林主要依赖S-华法林代谢[3]。S-华法林主要被CYP2C9代谢，R-华法林主要被CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19代谢。利奈唑胺葡萄糖注射液药品说明书明确写明：利奈唑胺不是细胞色素酶P450(CYP450)的诱导剂，不会显著改变主要由CYP2C9进行代谢的(S)-华法林的药动学性质。两药合用无须改变给药方案。

华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶而阻止维生素K在肝脏内合成凝血因子，从而发挥其抗凝作用。查阅国内文献，尚无利奈唑胺导致华法林INR升高的相关报道。国外个案报道显示[4]，16名在接受华法林治疗的患者同时使用利奈唑胺后，INR从3.74增加到4.06；利奈唑胺给药前后华法林的平均剂量有显著差异，从3.23 mg/d降至2.69 mg/d，该研究认为利奈唑胺对华法林有潜在的相互作用，并推测这种结果可能是利奈唑胺通过降低维生素K的水平来增强华法林的作用。同样，Sakai等[5]报道，在6例心脏相关手术后恢复的患者中，有5例在接受利奈唑胺治疗后，PT-INR升高。他们认为这个结果可归因于华法林和利奈唑胺之间可能的潜在药物相互作用，他们也支持利奈唑胺可能通过影响维生素K的合成，进而影响华法林作用的假设。有报道称利奈唑胺可以降低双歧杆菌产生维生素K的活性，认为患者INR的升高很可能与利奈唑胺有关[6]。

目前，临床上普遍认为抗菌药物通过以下5种机制影响华法林的抗凝作用[7]：(1)长期使用抗菌药物，导致肠道菌群失衡，引起内源性维生素K生成减少； (2)服用抗菌药物导致消化不良，进而引起维生素K吸收减少；(3)肝受体对华法林的敏感性增加；(4)华法林的血清白蛋白结合位点发生置换；(5)抑制或诱导CYP2C9、CYP3A4的活性。杨瑞等[8]研究结果表明，在影响华法林抗凝作用的众多药物中，抗菌药物居于首位。

华法林与诸多药物存在相互作用，临床药师应警惕潜在的药物相互作用对华法林的影响，尤其说明书中未记载的药物相互作用。当利奈唑胺与华法林同时使用时，临床药师应提示医生两药可能存在潜在的相互作用，应密切监测INR，及时调整华法林的剂量，规避不良反应的发生，为临床合理用药保驾护航。