大剂量维生素C辅助抗病毒作用研究进展

马建春,赖莎,杨泽民,陈吉生

(广东药学院附属第一医院药学部，广东 广州 510080)

维生素 C(vitamin C， VC)，又称为L-抗坏血酸，是一种水溶性维生素，以还原型抗坏血酸的形式存在于血液和细胞内，临床上主要用于治疗坏血病，也可用于各种急慢性传染性疾病及紫癜等辅助治疗等，但VC 抗病毒作用一直未有系统研究。面对新型冠状病毒(COVID-19)肺炎疫情，许多潜在治疗药物纳入临床试验研究范围，有部分机构开始验证VC对新型冠状病毒(COVID-19)的治疗作用。本文根据国内外的文献，对大剂量VC抗病毒的可能机制、临床用量和不良反应进行综述，以期为新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的临床治疗提供参考。

1 VC抗病毒机制[1-3]

VC是人体免疫系统必需的维生素，可从多个方面增强机体对病毒的免疫力，高浓度的VC抗病毒能力增强，尤其是以脱氢抗坏血酸(DHA)的形式可抑制A型流感病毒。

1.1 提高白细胞对病毒的抵抗力[1]

缺乏VC会降低机体的免疫力。在病毒感染，尤其是流感病毒感染，体内白细胞内VC的含量下降，使白细胞对抗病原的能力下降。当VC 的含量高时，白细胞活跃度增加，提高对病原菌的清除能力。

1.2 抗氧化作用

机体感染病毒时，出现发热、咳嗽、四肢酸痛等症状，导致机体处于应激状态，自由基生成增多，一定程度降低机体免疫力。VC能抑制细胞释放氧，清除细胞内外氧自由基，参与体内氧化-还原及羟化反应，发挥抗氧化作用。

1.3 诱导体内产生干扰素

在病毒感染，特别是对流感病毒的感染时，VC能诱导体内产生干扰素(IFN-α/β)，干扰病毒mRNA 转录和 DNA 复制，还可通过促进淋巴母细胞的生成，提高机体对外来和恶变细胞的识别和杀灭，参与免疫球蛋白合成，有效地提高机体免疫力。

1.4 其他作用

VC是胶原蛋白合成必需的物质，机体适当给予VC可间接提高免疫系统对外来病毒的阻挡作用。

2 维生素C抗病毒治疗临床应用

根据文献报道，在病毒治疗中一般应用大剂量VC，剂量多为1～10 g/d，个别案例给药剂量可达到100 g/d，同时VC多为辅助用药，较少单独用药。

2.1 在病毒性感冒中的治疗作用

国内关于VC治疗病毒性感冒的研究多集中在医疗机构。高峡[4]进行VC辅助治疗儿童早期病毒性感冒疗效观察，对照组患者给予炎琥宁注射液、利巴韦林和氯苯那敏，试验组在对照组基础上，给予大剂量的VC(0.5～1岁：100 mg/次；1～3岁：150 mg/次；>3岁：200 mg/次，3次/d，口服)辅助治疗。结果显示，试验组的平均退热时间、感冒症状改善时间、治愈时间、治疗有效率分别为(25.2±2.1)h、(27.5±6.0)h、(52.0±4.0)h、97.4%等指标明显优于对照组(40.0±2.7)h、(44.6±6.3)h、(68.7±5.1)h、82.1%(P<0.05)。岳爱萍[5]研究大剂量VC 辅助治疗流行性感冒的临床观察，对照组给予利巴韦林注射液和注射用炎琥宁，治疗组在对照组治疗的基础上，静脉注射VC注射液5.0 g，结果显示：治疗组总有效率为98%，对照组总有效率为88%(P<0.05)。

国外有学者进行大样本随机对照试验验证VC对病毒的治疗作用。Gorton等[6]研究大剂量VC在预防和缓解病毒引起的呼吸道感染症状的功效，共有715例患者纳入研究。对照组中有症状的人用止痛药和鼻出血减轻剂治疗，试验组中有症状的人在最初的6 h内每小时以1000 mg VC的剂量治疗，后每天给予3次。结果表明：在服用大剂量VC后，试验组的总体流感和感冒症状与对照组相比下降85%(P<0.01)。Douglas等[7]进行VC用于预防和治疗感冒的回顾性研究，研究者搜索了CENTRAL、MEDLINE、CINAHL等数据库，同时搜索美国国立卫生研究院的临床试验登记册和世界卫生组织临床试验注册平台(WHO ICTRP)。排除每天使用少于0.2 g VC的试验和未进行安慰剂比较的试验后，共29项试验纳入研究，涉及11 306名参与者。结果显示：在成年人中，感冒持续时间减少了8%(3%～12%)；在儿童中减少了14%(7%～21%)。

根据研究结果，VC可在一定程度上缓解病毒性感冒症状，缩短治愈时间，提高治疗有效率等，但所有研究未进行随机双盲试验，研究病例相对较少。

2.2 在肺炎(包括病毒性肺炎)的治疗作用

病毒性肺炎是由上呼吸道病毒感染向下蔓延所致的肺部炎症，临床主要表现为发热、头痛、全身酸痛、干咳及肺浸润等。目前肺炎的病原学在发生变化，尤其是小儿呼吸系统疾病，病毒性肺炎所占的比例呈上升趋势。

涂建军等[8]研究大剂量VC佐治小儿肺炎的疗效，对照组给予儿童肺炎常规治疗方法，治疗组加用VC 0.2 g/(kg·d)静滴。结果显示，治疗组总治疗有效率为95%，对照组治疗总有效率为37.5%(P<0.01)。臧惠瑛[9]研究复方丹参注射液和VC合用对小儿病毒性肺炎的治疗效果，对照组给予抗感染、对症和支持治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用复方丹参注射液2 mL和VC 1 g，每日1次。结果显示：治疗组总有效率为94%，对照组总有效率为75%(P<0.05)。施丽斌等[10]研究了丹参注射液和VC对小儿肺炎急性期的治疗效果，对照组给予抗感染、吸氧、止咳等治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用复方丹参注射液4 mL和VC 2 g，每日1次，疗程5～7 d。结果显示：治疗组肺部啰音消失时间为5.27 d，对照组时间为7.8 d(P<0.01)；治疗组住院时间为7.5 d，对照组住院时间为9.9 d(P<0.05)。

国外也有学者研究VC在肺炎治疗中的作用。Won-Young等[11]评估VC、氢化可的松和硫胺素联合治疗对重症肺炎的疗效。研究者将2017年6月至2018年1月期间接受联合疗法(其中VC 6 g/d，每6小时给予1.5 g，共4 d)方案治疗重症肺炎的指标与之前未接受联合疗法的指标进行比较。结果显示：接受治疗的患者的住院死亡率为17%，显著低于对照组的39%(P=0.04)。VC方案与倾向评分调整分析中的死亡率降低独立相关(调整的优势比=0.15，95%置信区间=0.04-0.56，P=0.005)。相对于对照组，治疗组在第7天的放射学评分中位数改善显著高于基线(4vs2，P=0.045)。Hemilä等[12]通过检索文献，确定了3项VC对社区获得性肺炎的疗效研究，病毒流行期间，对照组不给予药物，治疗组给予VC(1 g/d)。这3项试验均证明VC组的肺炎发生率比对照组显著降低80%或更高(P<0.01)。

大剂量VC治疗肺炎(部分为病毒性肺炎)的疗效确切，但多数研究是VC与其他治疗药物合用，推断大剂量VC有可用于肺炎的辅助治疗。

2.3 在其他病毒感染治疗中作用

2.3.1 病毒性心肌炎 关于大剂量VC治疗病毒性心肌炎的文献报道较多，多数为联合用药，磷酸肌酸钠、干扰素、左卡尼汀等常与VC联合应用(VC 的剂量为1～3 g/d)，临床证实对心肌炎的治疗均取得较好效果[13-14]。

2.3.2 基孔肯雅热(CHIKV)病毒 有研究者报道了1例54岁的西班牙裔CHIKV感染患者使用大剂量VC的治疗情况。患者在2 d内接受了大剂量的静脉注射VC(100 g/d)治疗后，患者症状消失，没有任何副作用。基于这种情况下的积极结果，研究者建议应进一步研究静脉注射VC作为潜在的急性病毒感染治疗方法[15]。

2.4 在由病毒感染引起急性呼吸窘迫综合征(ARDS)治疗中的应用

大剂量VC除用于由病毒感染引起的轻症或中症患者的治疗中，还可用于重症患者的ARDS的治疗中。

研究者报道了1例大剂量VC用于肠病毒/鼻病毒引起的ARDS的辅助治疗。1名20岁健康的女性受到病毒感染，出现了呼吸困难和低氧血症，并迅速发展为急性肺损伤，最终导致ARDS。患者开始体外膜氧合(ECMO)并使用大剂量静脉注射VC(每24小时 200 mg/kg)。经过治疗，患者肺部气体交换显著改善，12 d后该患者出院且患者无长期ARDS后遗症[16]。Yuan等[17]总结了用于禽流感病毒(AIV)和ARDS的药物。结果显示：大多数患者被确定感染了AIV并患病几天后，肺部症状开始发展，肺泡细胞可能已经受损，发生急性呼吸衰竭的风险很高。在医院诊断之前及时进行VC预处理(50 mg/kg或大约5 g/d)对于患者避免致命的炎症可能非常重要，VC可在一定程度上缓解ARDS引起ARDS的风险。

重症或危重症COVID-19患者有可能快速进展成ARDS，VC在 ARDS治疗方面的效果值得考虑。

3 临床已开展大剂量VC治疗COVID-19的临床研究

目前，国内外开展治疗COVID-19相关药物的临床试验共100余项。鉴于大剂量VC可提高抗病毒水平及在病毒性肺炎和ARDS治疗中的功效，美国和中国分别有关于大剂量VC治疗COVID-19的临床试验公示。

3.1 美国临床试验注册中心公示项目[18]

通过查阅美国临床试验注册中心(clinicaltrials.gov)，可知有1项关于VC治疗COVID-19的临床试验公示(Vitamin C infusion for the treatment of severe 2019-nCoV infected pneumonia:a prospective randomized clinical trial；注册项目号：NCT04264533)。研究采用随机对照试验，试验组给予静脉输注大剂量VC(剂量：24 g/d，每次12 g，溶解于50 mL溶媒中，按照12 mL/h的速度输注，持续7 d)；对照组给予50 mL空白溶媒。通过验证受试者28 d后的存活率、ICU治疗时间、入组10～28 d的呼吸指数和呼吸机参数等指标，判断大剂量VC在COVID-19治疗中的疗效。

3.2 中国临床试验注册中心公示项目[19]

“评价甘草酸二铵肠溶胶囊联合维生素C片在临床标准抗病毒治疗基础上治疗普通型新型冠状病毒肺炎 (COVID-19)的有效性和安全性的随机、开放、平行对照临床研究” (项目编号：ChiCTR 2000029768)在中国临床试验注册中心(chictr.org.cn)网站公示。该研究共纳入60名确诊为普通型新型冠状病毒感染的肺炎的住院受试者进行治疗观察，其中试验组给予甘草酸二铵肠溶胶囊(口服，150 mg，3次/d)+维生素C片(口服，0.5 g，1次/d)+临床标准抗病毒治疗，对照组给予临床标准抗病毒治疗。通过临床恢复时间、肺部炎症吸收的改变、病毒感染症状的改变等指标，论证甘草酸二铵肠溶胶囊与维生素C合用对普通COVID-19的辅助治疗作用。

4 大剂量维生素C不良反应[20-23]

4.1 停药引起坏血病 当机体每日给予大剂量VC(1～2 g/d)，改变了体内VC的调节机制，加速了VC的分解和排泄。若忽然停药，体内VC量较高剂量时期急剧下降，出现早期坏血病症状。

4.2 形成血栓 大剂量VC增强红细胞对内皮细胞的黏附能力，增加红细胞的凝血酶生成，从而促进红细胞血栓前活化和黏附，从而增加血栓的形成。此外，大剂量VC可对抗肝素和双香豆素的抗凝血作用，导致血栓形成。目前，有文献报道了大剂量VC引起血栓的临床案例。

4.3 造成肾脏损伤和形成泌尿系结石 大剂量的使用VC与泌尿系统结石有密切关系。已有试验表明，每日摄取VC 4 g，可使其尿中排出量增加，增加肾脏负担。同时，大剂量VC可使尿液由中性变为弱酸性，1周后，可发生尿路草酸钙结石和肾结石，严重者并发尿频、尿急并产生血尿。

4.4 其他不良反 大剂量VC可导致肠蠕动增加，引起腹部绞痛与腹泻；提高血尿酸浓度，易诱发痛风；可降低妇女的生育力，且影响胚胎的发育；高浓度VC静脉注射，可产生严重溶血反应等。

5 结论

大剂量VC在抗病毒方面的疗效得到研究证实，这可能与VC提高白细胞对病毒的抵抗力、诱导体内产生干扰素和抗氧化等药理作用相关。大剂量VC不仅可提高抗病毒水平，能够预防和治疗ARDS，可在一定程度上降低ARDS引起的死亡率。虽然国内外未有VC治疗冠状病毒(包括COVID-19)的研究，但考虑到VC抗病毒作用是通过提高免疫系统，并非针对病毒的相关靶点，且对重症肺炎的治疗有积极意义，可考虑将大剂量VC应用于COVID-19的辅助治疗，提高其他治疗药物的疗效。目前，已有临床试验试验研究大剂量VC在COVID-19治疗中的作用，以期通过临床试验，证明VC在COVID-19治疗中有显著疗效，为相关疾病的治疗提供新的治疗药物。但VC大剂量应用不良反应增多，临床应用应引起重视。