免疫检查点抑制剂在肝移植降级治疗中的应用

贺希 张达利 刘鸿凌

局部治疗是超米兰标准肝细胞癌(HCC)患者的常用降级方案。索拉非尼曾在肝移植(LTx)患者辅助治疗中应用，但效果欠佳[1]。免疫检查点抑制剂(ICIs)显示出较好疗效[2]。在Checkmate-459的3期临床试验中，用Nivolumab治疗获得4%完全缓解和12%部分缓解。在3期KEYNOTE-240试验中，用Pembrolizumab治疗可获得2.2%完全缓解和16.2%的部分缓解[2-3]。这些方法可能使肿瘤负荷超米兰标准的患者降为米兰标准。

Schwacha-Eipper等[4]报道1例酒精性肝硬化患者，超声检查发现肝占位，MRI显示Ⅵ段可见一个6.4 cm 结节。2015年3月进行腹腔镜切除术，组织学显示HCC pT3NxV0L1R0分化差。术后两个月，腹部MRI可见复发病灶。使用索拉非尼治疗14个月后因肿瘤进展停用，随后改用瑞戈非尼，因严重皮肤病变停药。2017年6月开始使用Nivolumab治疗。9个月后腹部CT显示Ⅷ段病变消失，并进行CT引导下微波消融，患者进入肝移植(LTx)等待队列。Nivolumab治疗持续34个周期。由于担心其潜在排斥反应，在移植前，将Nivolumab停用6周以上。2019年1月患者接受LTx，术程顺利。组织学显示，在Ⅳb/V段存在单灶低分化的4.2 cm HCC。1年后，患者状况良好，无肿瘤复发或排斥反应发生。Nordness等[5]报道了1例丙型肝炎肝硬化相关的HCC患者，2016年11月发现肝占位，AFP升高，次年1月行腹腔镜下肝癌切除，病理提示直径5.5 cm，中分化HCC伴淋巴管浸润。2月新发多处病灶，3月进行Y90 TACE治疗，7月开始使用Nivolumab，10月AFP 2 500 ng/mL。继续使用Nivolumab联合TACE治疗。2018年3月AFP降至正常，肿瘤无明显活性，符合米兰标准。2019年1月接受尸肝移植，当时Nivolumab已使用近2年，停8 d后进行手术。供肝质量良好，手术顺利。术后常规使用免疫抑制剂。3 d时转氨酶无明显下降，超声检查供肝动脉、门静脉和肝静脉血流无异常。第5天肝生化指标、血肌酐和INR异常升高，转入ICU，第6天行呼吸支持和CRRT，并经颈静脉肝穿。病理提示急性肝坏死伴门静脉严重淋巴细胞浸润。使用PD-1抑制剂的肝炎患者尸检标本中观察到了类似结果。供肝术前肝活检的PD‐L1染色为阴性，而术后病理显示门脉和小叶中的大多数炎性细胞(包括淋巴细胞和巨噬细胞/库普弗细胞)均表达PD- L1，患者于第10天治疗无效死亡。

上述两例使用ICIs的LTx后患者预后各异，目前关于ICIs治疗的HCC患者中，器官移植的安全性尚不清楚[2,6]，需重点关注以下问题：

一、移植术后ICIs相关急性排斥反应(ACR)

已有许多LTx术后HCC复发患者接受Nivolumab并出现严重自身免疫损伤的报道，许多是致命的[7-8]。系统检索PubMed显示，29例实体器官移植后接受ICIs的病例， 13例(45%)描述了移植物丢失或ACR，11例LTx患者中有4例(36%)发生移植物丢失，肾移植后13例中有7例(54%)发生移植物丢失[9-14]。关于移植物功能丧失，11例肝移植中有3例(37%)，14例肾移植中有7例(50%)，3例心脏移植中有1例(33%)。当然也有结果良好的病例[10-16]。通过WHO数据库VigiBase检索到18例不良事件，其中2例由于移植物丢失而使LTx受者发生致命性结局[15-17]。总体而言，29例中有13例(45%)描述了移植物丢失或ACR。实体器官移植受者使用ICIs的经验有限。迄今为止，已公布的病例表明移植物丢失的严重风险高达36%～54%。尽管尚未在大规模临床试验中确定异体排斥的比率，但这些病例凸显了在围手术期或移植后使用ICIs时必须格外谨慎[3,11,18]。

二、ACR与移植物PD-L1表达的相关性

最近报道在同种异体移植物中表达的PD-L1作为一种免疫抑制因子，可能有助于减轻早期移植物排斥反应。移植后，移植物暴露于表达PD1的受体T淋巴细胞。移植物的PD-L1上调可能导致局部的免疫抑制，预防早期细胞介导的排斥反应。移植物的PD-L1表达也可能是亚临床排斥或免疫调节的标志物[4,12]。一个病例队列报道了PD-L1染色与出现ICIs后结局的关联性：3例PD-L1染色阳性移植物使用Nivolumab后均出现严重排斥反应，其中2例为致命性[8]。在Nordness等的案例中，植入前活检未显示PD-L1染色，而Nivolumab暴露后，在术后第6天活检标本在供体库普弗细胞和抗原呈递细胞中均具有很强的PD-L1表达。大多数PD-L1阳性抗原呈递细胞存在于门静脉，而另一些则散布在肝小叶中。作者认为，移植受者可行同种异体移植活检以评估ICIs发作前PD-L1表达程度。PD-L1的显著表达可能提示亚临床同种免疫反应，并识别出ICIs相关移植物损伤或丢失的高风险患者[5]。

三、ICIs相关ACR的药物间差异

除Nivolumab外，也有一些移植后成功使用其他ICIs的病例。鉴于这些药物有类似的作用机制，目前无法明确药物间风险的程度区别。文献显示，使用Nivolumab、Ipilimumab和Pembrolizumab的排斥率分别为56%、36%和33%。是否出现器官衰竭的患者在年龄、移植后的时间、性别、移植物(肝/肾/心脏)以及用哪种药物方面差异无统计学意义。年轻患者可能有发生更多器官衰竭的趋势，但未达到统计学差异[11，15-17]。然而，最近的系统评价表明，Nivolumab可能比其他药物存在更高的风险[13,15]。

四、ICIs相关ACR治疗探讨

与ICIs相关的同种异体实体移植物衰竭管理尚不清楚。在ACR病例中，有70%～80%的患者可通过大剂量类固醇治疗得到解决。但是，在许多病例报道及文献报道中，高剂量类固醇治疗也未获得临床改善。Gassmann等[11]报道，由于患者临床迅速恶化而未能有机会使用英夫利昔单抗、抗胸腺球蛋白或环孢霉素治疗。在ICIs治疗后相关器官衰竭的病例中未使用血浆置换术。血浆置换术已用于治疗LTx后的ACR，但它在ICIs治疗后可能不会停止T细胞介导的免疫排斥反应[14-16]。

总之，目前关于ICIs治疗HCC患者中，器官移植的安全性尚不清楚[5,17-18]。Schwacha-Eipper报道的病例在停止Nivolumab 15周后接受移植，取得成功[4]。Nordness报道停药8 d后进行移植，术后第10天可能因急性肝坏死而死亡[5]。因此，在评估接受ICIs治疗的等待移植的患者时，需要特别慎重。ICIs不应在临近LTx前或术后即刻使用，以避免排斥反应[14,19]。考虑到Nivolumab的4周半衰期，应在肝移植前6周停止ICIs治疗。停止Nivolumab和LT之间的间隔可能与生存率直接相关[5-6]。 随着HCC免疫疗法的广泛应用，将会有更多数据和资料提供给临床。